Wpływ leku Retrovir (zydowudyna) na płodność, ciążę i laktację

Lek Retrovir, zawierający substancję czynną zydowudynę w postaci roztworu doustnego 50 mg/5 ml, wymaga szczególnej uwagi w kontekście jego stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych oraz karmiących piersią. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które lekarz powinien przekazać pacjentce w tych szczególnych sytuacjach klinicznych.¹

Stosowanie leku Retrovir w okresie ciąży

Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny u kobiet ciężarnych nie zostało w pełni ustalone w ramach właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego powodu, decyzja o zastosowaniu leku Retrovir podczas ciąży powinna być zawsze starannie rozważona, a lek należy stosować wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.²

Rejestr ciąż u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) obejmuje ponad 13 000 przypadków ciąż i okresów poporodowych. Dane zebrane w tym rejestrze nie wykazują zwiększonego ryzyka występowania ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej.³

Rola leku Retrovir w zapobieganiu wertykalnej transmisji HIV

Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u ciężarnych zakażonych wirusem HIV po 14 tygodniu ciąży, a następnie u noworodków urodzonych przez te kobiety, znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. W podstawowym badaniu kontrolowanym placebo udowodniono, że Retrovir zmniejsza częstość wertykalnej transmisji HIV o około 70%.⁴

W kluczowym badaniu populację stanowiły kobiety ciężarne z liczbą komórek CD4 w zakresie od 200 do 1818/mm³ (mediana w grupie leczonej wynosiła 560/mm³). Leczenie rozpoczynano między 14. a 34. tygodniem ciąży u pacjentek bez innych wskazań do leczenia produktem Retrovir. Noworodki urodzone przez te kobiety otrzymywały Retrovir do 6. tygodnia życia.⁵

Istotne informacje dla kobiet ciężarnych zakażonych HIV

Podejmując decyzję o zastosowaniu produktu Retrovir w celu zmniejszenia ryzyka transmisji wirusa HIV z matki na dziecko, należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z tym leczeniem. Kobietę ciężarną rozważającą taką formę profilaktyki należy koniecznie poinformować, że w niektórych przypadkach, pomimo prowadzonego leczenia, może nastąpić przeniesienie wirusa.⁶

Należy mieć na uwadze, że nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu wertykalnej transmisji HIV w następujących przypadkach:

• u kobiet zakażonych HIV, które były wcześniej długotrwale leczone zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi,
• u kobiet z potwierdzoną zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę.

⁷

Odległe skutki ekspozycji na zydowudynę w życiu płodowym

Pacjentka powinna zostać poinformowana, że długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym nie są w pełni poznane.⁸

Na podstawie wyników badań kancerogenności i mutagenności przeprowadzonych na zwierzętach nie można całkowicie wykluczyć takich działań u ludzi. Nie jest dokładnie znane znaczenie tych wyników zarówno dla zakażonych, jak i niezakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Mimo to, kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir powinny być poinformowane o tego typu potencjalnych zagrożeniach.⁹

Dane z badań przedklinicznych dotyczących ciąży

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych podczas ciąży, zydowudyna wykazywała następujące właściwości:

• Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów (dawki do 450 mg/kg mc. na dobę) i królików (dawki do 500 mg/kg mc. na dobę) w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych.
• Stwierdzono jednak statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawce 500 mg/kg mc. na dobę.
• W oddzielnym badaniu podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc. na dobę (zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej 3683 mg/kg mc./dobę) powodowało znaczną toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów.
• Nie stwierdzono działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej).

¹⁰

Stosowanie leku Retrovir w okresie karmienia piersią

U kobiet zakażonych wirusem HIV zdecydowanie zaleca się, aby nie karmiły one niemowląt piersią, w celu uniknięcia wertykalnej transmisji wirusa HIV. W rzadkich, wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.¹¹

Przenikanie zydowudyny do mleka matki

Lekarz powinien przekazać pacjentce szczegółowe informacje dotyczące przenikania zydowudyny do mleka matki:

• Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne.
• W badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2.
• Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu detekcji ilościowej testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu.
• Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone, w związku z czym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu.

¹²

Wpływ leku Retrovir na płodność

Personel medyczny powinien przekazać pacjentom następujące informacje dotyczące wpływu leku Retrovir na płodność:

• Badania wykazały, że zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc. na dobę nie wpływała na płodność szczurów.
• Brak jest danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet.
• Badania nie wykazały wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.

¹³

Podsumowanie zaleceń dla lekarza prowadzącego

W rozmowie z pacjentką dotyczącej stosowania leku Retrovir w kontekście płodności, ciąży i laktacji, lekarz powinien:

• Podkreślić, że decyzja o stosowaniu zydowudyny w ciąży powinna opierać się na dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.
• Wyjaśnić rolę leku w zapobieganiu wertykalnej transmisji HIV z matki na dziecko oraz przedstawić ograniczenia tej metody profilaktyki.
• Poinformować o potencjalnych długoterminowych skutkach ekspozycji płodu na zydowudynę, podkreślając ograniczony zakres wiedzy w tym obszarze.
• Zdecydowanie zalecić unikanie karmienia piersią u kobiet zakażonych HIV.
• Omówić dane dotyczące przenikania leku do mleka matki w przypadku wyjątkowych sytuacji, gdy karmienie piersią jest rozważane.
• Przedstawić dostępne informacje na temat wpływu leku na płodność zarówno kobiet, jak i mężczyzn.

¹⁴