Właściwości farmakodynamiczne leku Retrovir

Zydowudyna, będąca substancją czynną preparatu Retrovir, należy do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05A F01). Jest to lek przeciwwirusowy wykazujący silne działanie in vitro przeciwko retrowirusom, w szczególności przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania zydowudyny opiera się na procesie fosforylacji. W komórkach zarówno zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Następnie zachodzą kolejne etapy fosforylacji – monofosforan zydowudyny przekształcany jest do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP). Te procesy są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową oraz kinazy nieswoiste.²

Trifosforan zydowudyny pełni podwójną funkcję jako inhibitor oraz substrat dla odwrotnej transkryptazy wirusa. W wyniku wbudowania trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA dochodzi do zablokowania dalszego tworzenia prowirusowego DNA, co skutkuje zakończeniem replikacji łańcucha. Istotnym aspektem działania leku jest jego konkurencyjne powinowactwo do odwrotnej transkryptazy HIV, które jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA.³

Wirusologia

Obecnie prowadzone są badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro a kliniczną odpowiedzią pacjentów na leczenie. Należy zauważyć, że badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, co może prowadzić do różnorodnych wyników w zależności od zastosowanej metodologii.⁴

Obserwowano występowanie szczepów HIV wyizolowanych od pacjentów długotrwale leczonych preparatem Retrovir, które wykazywały zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę w warunkach in vitro. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie niższe u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV w porównaniu do pacjentów z zaawansowaną chorobą.⁵

Skuteczność kliniczna

Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii. Wyniki końcowe badań klinicznych wykazały jednak, że zydowudyna – szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną – powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności.⁶

Dodatkowo, jak wykazano w badaniach klinicznych, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną przynosi dodatkowe korzyści polegające na opóźnieniu postępu choroby i wydłużeniu przeżycia w porównaniu do leczenia dwoma lekami.⁷

Oporność i oddziaływania

Badania in vitro wykazały interesujące zjawisko, w którym wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdzono, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom.⁸

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi, takimi jak abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa.⁹

Mechanizmy oporności

Oporność w stosunku do analogów tymidyny (do których należy zydowudyna) została dobrze scharakteryzowana. Jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji w kodonach 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu wymienionych mutacji.¹⁰

Ważne jest podkreślenie, że pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują wysokiego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do innych nukleozydów, co umożliwia późniejsze zastosowanie dowolnego innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.¹¹

Wyróżniono dwa rodzaje oporności wielolekowej:

• Pierwszy – charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV
• Drugi – obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji

Oba rodzaje oporności wielolekowej powodują fenotypową oporność zarówno w stosunku do AZT (zydowudyny), jak i w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każda z tych dwóch wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.¹²

Profilaktyka zakażeń wertykalnych

Badanie ACTG076 wykazało wysoką skuteczność preparatu Retrovir w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko. W badaniu tym obserwowano zmniejszenie transmisji wertykalnej z 23% w grupie placebo do 8% w grupie kobiet leczonych zydowudyną. Lek podawano kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tygodnia ciąży) w dawce 100 mg pięć razy na dobę, a ich nowo narodzonym dzieciom w dawce 2 mg/kg mc. co 6 godzin, do 6. tygodnia życia.¹³

W krótszym badaniu przeprowadzonym w Tajlandii (1998 Tajlandia CDC), Retrovir podawano tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę) od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu. Również w tym badaniu zaobserwowano zmniejszenie częstości przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (z 19% w grupie placebo do 9% w grupie leczonych zydowudyną).¹⁴

Analiza wyników obu badań, a także innych publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w profilaktyce transmisji wertykalnej HIV wykazała, że krótkie leczenie matek (od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży).¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgromadzono dane dotyczące ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują:¹⁶

Wartości te nie są znamiennie większe niż odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru, które wskazują na częstość występowania wad wrodzonych odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń. Dane z rejestru APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej.¹⁷