przenikanie przezłożyskowe
Przenikanie przezłożyskowe (transport przezłożyskowy) to proces, w którym substancje przechodzą przez barierę łożyskową między krążeniem matczynym a płodowym. Łożysko stanowi selektywną barierę biologiczną, która umożliwia wymianę tlenu, składników odżywczych i produktów przemiany materii, jednocześnie chroniąc płód przed wieloma potencjalnie szkodliwymi substancjami.
Mechanizmy przenikania przezłożyskowego obejmują: dyfuzję bierną (dla gazów, wody i małych cząsteczek lipofilnych), transport ułatwiony (dla glukozy, aminokwasów), transport aktywny (wymagający energii ATP), pinocytozę oraz specjalistyczny transport przez receptory komórkowe. Skuteczność tej bariery zmienia się w trakcie ciąży – jej przepuszczalność generalnie wzrasta wraz z dojrzewaniem łożyska.
Istotnym zagadnieniem klinicznym jest fakt, że wiele leków może przenikać przez łożysko, potencjalnie wpływając na rozwój płodu. Czynniki determinujące przenikanie substancji leczniczych to: masa cząsteczkowa, rozpuszczalność w tłuszczach, stopień jonizacji, wiązanie z białkami oraz przepływ krwi przez łożysko. Substancje o masie cząsteczkowej poniżej 500 Da, niejonizowane i lipofilne przechodzą przez łożysko najłatwiej.
W praktyce klinicznej zagadnienie przenikania przezłożyskowego ma krytyczne znaczenie przy farmakoterapii kobiet ciężarnych, gdyż wpływa na bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży. Kategoryzacja leków według FDA oraz nowsze systemy klasyfikacji bezpieczeństwa w ciąży uwzględniają właśnie zdolność substancji do przenikania przez barierę łożyskową i potencjalne ryzyko dla płodu.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Retrovir 10 mg/ml
Zydowudyna (Retrovir) wykazuje zróżnicowany potencjał mutagenny i genotoksyczny w badaniach przedklinicznych. Test Amesa nie wykazał mutagenności, jednak badania na komórkach chłoniaka myszy oraz transformacji komórek in vitro wskazały na słabe właściwości mutagenne. Uszkodzenia chromosomów obserwowano w limfocytach ludzkich in vitro oraz w testach jąderkowych u myszy i szczurów po wielokrotnym podawaniu doustnym, choć badania cytogenetyczne na szczurach nie potwierdziły tych efektów in vivo. U pacjentów z AIDS leczonych zydowudyną stwierdzono zwiększoną częstość pęknięć chromosomów. Ponadto, zydowudyna przenika przez łożysko i włącza się do DNA leukocytów noworodków, co potwierdzono w badaniach na modelach małpich, gdzie skojarzenie z lamiwudyną zwiększało włączanie analogów nukleozydów do DNA oraz skracanie telomerów, choć kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje niejasne.
badanie cytogenetyczne, badanie karcinogenności, chłoniak myszy, genotoksyczność, limfocyt krwi obwodowej, limfocyty ludzkie, nowotwór nabłonkowy pochwy, nowotwór płuc, pęknięcie chromosomu, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, profilaktyka transmisji wertykalnej, przenikanie przezłożyskowe, skrócenie telomeru, test Amesa, test jąderkowy, transmisja wertykalna, transmisja wertykalna HIV, uszkodzenie chromosomu, zakażenie HIV-1 - Leksykon substancji czynnych
Lamiwudyna – Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Lamiwudyna, stosowana w terapii zakażeń HIV oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, nie wykazuje negatywnego wpływu na płodność u zwierząt ani u ludzi. Badania na modelach zwierzęcych oraz dane kliniczne wskazują na brak zwiększonego ryzyka wad rozwojowych u płodu przy ekspozycji na lamiwudynę w czasie ciąży, w tym ponad 1000 przypadków ekspozycji w pierwszym trymestrze oraz ponad 1000 w drugim i trzecim trymestrze. Lamiwudyna przenika przez łożysko, a jej stosowanie w skojarzeniu z abakawirem lub zydowudyną nie wykazuje dodatkowego ryzyka teratogennego. Należy jednak uwzględnić potencjalne ryzyko mitochondrialnej toksyczności, obserwowanej in vitro i in vivo, co może prowadzić do zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych na lek w okresie prenatalnym lub po urodzeniu. U pacjentek z WZW typu B, które zaszły w ciążę, istotne jest monitorowanie ryzyka nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny.
abakawir, analogi nukleozydów, działania niepożądane, działanie przeciwwirusowe, działanie rakotwórcze, HBV, laktacja, lamiwudyna, lek przeciwretrowirusowy, leki przeciwretrowirusowe, nawrót zapalenia wątroby, oporność na lamiwudynę, profilaktyka WZW typu B, przenikanie przezłożyskowe, rejestr ciąż, replikacja DNA, terapia przeciwretrowirusowa, uszkodzenie mitochondriów, wady rozwojowe płodu, wirusowe zapalenie wątroby typu B, zaburzenia mitochondrialne, zakażenie HIV, zydowudyna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Triveram 20 mg + 10 mg + 10 mg
Produkt leczniczy Triveram, zawierający atorwastatynę, peryndopryl i amlodypinę, nie był badany bezpośrednio jako połączenie tych substancji w badaniach przedklinicznych. Dane dotyczące bezpieczeństwa opierają się na badaniach poszczególnych składników. Atorwastatyna nie wykazała działania teratogennego ani wpływu na płodność u szczurów, królików i psów, jednak toksyczne dawki u ciężarnych samic powodowały toksyczność płodu, opóźniony rozwój potomstwa i zmniejszoną przeżywalność poporodową. Przenika przez łożysko u szczurów, a jej stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń w mleku, choć brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagenności ani klastogenności, a długoterminowe badania u szczurów nie potwierdziły działania rakotwórczego, choć u myszy przy dawkach 6-11-krotnie wyższych niż u ludzi zaobserwowano gruczolaki i raki wątrobowokomórkowe.
badanie genotoksyczności, badanie in vitro, badanie mutagenności, działanie embriotoksyczne, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, gęstość nasienia, gruczolak wątrobowokomórkowy, hormon folikulotropowy, inhibitor konwertazy angiotensyny, inhibitor reduktazy HMG-CoA, komórka Sertoliego, maksymalna tolerowana dawka, opóźnienie porodu, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, przenikanie przezłożyskowe, przeżywalność noworodków, rak wątrobowokomórkowy, rozwój zarodkowy i płodowy, spermatyda, teratogenność, toksyczność przewlekła, uszkodzenie nerek, zaburzenie płodności - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Remifentanil B. Braun 1 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa chlorowodorku remifentanylu obejmują analizę wpływu na elektrofizjologię serca, toksyczność ostrą i przewlekłą, reprodukcję oraz potencjał genotoksyczny i karcynogenny. W badaniach na włóknach Purkiniego psów wykazano wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego przy stężeniach 1 µmol (377 ng/ml) i 10 µmol (3770 ng/ml), które są odpowiednio 12- i 119-krotnie wyższe niż maksymalne stężenia terapeutyczne u ludzi. W toksyczności ostrej u myszy, szczurów i psów obserwowano typowe objawy intoksykacji opioidowej, a u psów krwawienia śródczaszkowe związane z hipoksją, ustępujące po 14 dniach od zaprzestania podawania. Hamowanie ośrodka oddechowego było obserwowane przy wszystkich dawkach podawanych dożylnie w formie szybkich wstrzyknięć, co jest uznawane za główną przyczynę potencjalnych działań niepożądanych u ludzi.
badanie in vitro, badanie in vivo, chlorowodorek remifentanylu, depresja oddechowa, działanie teratogenne, ekspozycja płodu, elektrofizjologia serca, genotoksyczność, intoksykacja opioidowa, karcynogenność, krwawienie śródczaszkowe, mikrokrwotok, mutacja TK, opioid μ, ośrodek oddechowy, podanie podpajęczynówkowe, potencjał czynnościowy, przenikanie przezłożyskowe, włókno Purkiniego, wydłużenie potencjału czynnościowego - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fingolimod Zentiva 0,5 mg
Bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostało szczegółowo ocenione w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach. Wykazano wpływ leku na układ limfatyczny (limfopenia, zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy i hipertrofia mięśni gładkich), serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe, zwyrodnienie mięśnia sercowego) oraz naczynia krwionośne (waskulopatia u szczurów przy dawkach ≥0,15 mg/kg mc., odpowiadających około 4-krotności ekspozycji AUC u ludzi po dawce 0,5 mg/dobę). Potencjał rakotwórczy wykazał różnice gatunkowe: brak działania rakotwórczego u szczurów przy dawkach do 2,5 mg/kg mc. (około 50-krotność ekspozycji AUC u ludzi), natomiast u myszy zaobserwowano wzrost częstości chłoniaków złośliwych przy dawkach ≥0,25 mg/kg mc. (około 6-krotność ekspozycji AUC u ludzi). Fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, a także nie wpływał na płodność samców i samic szczura nawet przy dawce 10 mg/kg mc. (około 150-krotności ekspozycji AUC u ludzi).
chłoniak złośliwy, dojrzewanie płciowe, działanie mutagenne, działanie teratogenne, efekt chronotropowy, ekspozycja układowa, hemocyjanina, hipertrofia mięśni gładkich, limfopenia, mineralna gęstość kości, odpowiedź immunologiczna, odpowiedź neurobehawioralna, przenikanie przezłożyskowe, przerost tkanki mięśniowej, przetrwały pień tętniczy, śmiertelność zarodkowa, tkanka limfoidalna, toksyczność matczyna, wada przegrody komorowej, waskulopatia, zaburzenia neurobehawioralne, zwyrodnienie mięśnia sercowego