Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Remifentanil B. Braun 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Remifentanil B. Braun

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku remifentanylu obejmują szereg badań oceniających wpływ na elektrofizjologię serca, toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na rozród oraz potencjał genotoksyczny i karcynogenny. Informacje te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

W badaniach na wyizolowanych włóknach Purkiniego psów wykazano, że remifentanyl może powodować wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD). Efekt ten nie był obserwowany przy stężeniu 0,1 mikromola (38 ng/ml), natomiast występował przy stężeniu 1 mikromola (377 ng/ml) i wykazywał istotność statystyczną przy stężeniu 10 mikromoli (3770 ng/ml). Należy podkreślić, że stężenia te są odpowiednio 12 i 119 razy większe od maksymalnego prawdopodobnego stężenia wolnego związku (lub 3 i 36 razy większe od maksymalnego stężenia we krwi pełnej) występującego po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej u ludzi.²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej u niewentylowanych myszy, szczurów i psów po jednorazowym szybkim wstrzyknięciu dożylnym dużej dawki remifentanylu zaobserwowano przewidywane objawy intoksykacji opioidem μ. W tych badaniach samce szczurów okazały się najbardziej wrażliwym gatunkiem, jednak przeżywały po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała. U psów występowały krwawienia śródczaszkowe spowodowane hipoksją, które ustępowały w ciągu 14 dni od zaprzestania podawania leku.³

Toksyczność przewlekła

Remifentanyl podawany dożylnie w postaci szybkich wstrzyknięć niewentylowanym szczurom i psom powodował hamowanie ośrodka oddechowego we wszystkich badanych przedziałach dawek. U psów obserwowano dodatkowo krwawienia śródczaszkowe, które ustępowały po odstawieniu leku. Dalsze badania wykazały, że obserwowane mikrokrwotoki były konsekwencją hipoksji i nie stanowiły specyficznego efektu działania remifentanylu.⁴

Co istotne, w badaniach z udziałem szczurów i psów, którym lek podawano we wlewie dożylnym, nie zaobserwowano mikrokrwotoków mózgowych. Wynika to z faktu, że stosowane w tych badaniach dawki leku nie powodowały ciężkiego zahamowania oddechowego. Na podstawie tych obserwacji przedklinicznych przyjmuje się, że zahamowanie czynności oddechowej oraz jego następstwa są najbardziej prawdopodobną przyczyną potencjalnie poważnych działań niepożądanych u ludzi.⁵

Wpływ substancji pomocniczej – glicyny

W badaniach na psach stwierdzono, że podpajęczynówkowe podanie roztworu glicyny (substancji pomocniczej) niezawierającego remifentanylu powodowało pobudzenie, ból oraz zaburzenie czynności i brak koordynacji tylnych kończyn. Te efekty uznano za następstwa działania samej glicyny. Ze względu na lepsze właściwości buforujące krwi, szybsze rozcieńczanie oraz małe stężenie glicyny w składzie produktu leczniczego Remifentanil B. Braun, obserwacja ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego przy dożylnym podawaniu leku.⁶

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania na samicach szczurów i królików wykazały, że remifentanyl oraz/lub jego metabolity przenikają przez łożysko, co powoduje ekspozycję płodów na działanie leku w fazie wzrostu i rozwoju. Stwierdzono również obecność pochodnych remifentanylu w mleku karmiących samic szczurów.⁷

W badaniach dotyczących płodności wykazano, że remifentanyl zmniejsza płodność samców szczurów po codziennym dożylnym podawaniu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg masy ciała lub po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 µg/kg masy ciała). Natomiast płodność samic szczurów nie była zaburzana przy codziennym podawaniu remifentanylu w dawce 1 mg/kg masy ciała przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt.⁸

W badaniach nie zaobserwowano działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach do 5 mg/kg masy ciała u szczurów i 0,8 mg/kg masy ciała u królików. Podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg masy ciała dożylnie nie wykazywało znaczącego wpływu na przeżycie, rozwój oraz rozmnażanie w pokoleniu F1.⁹

Potencjał genotoksyczny

Remifentanyl był oceniany pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego w serii badań in vitro oraz in vivo. W większości przeprowadzonych testów nie wykazano aktywności genotoksycznej, z wyjątkiem pozytywnego wyniku badania in vitro mutacji TK mysiego chłoniaka w obecności układów aktywatorów metabolicznych. Ponieważ wyników tych nie udało się potwierdzić w dalszych badaniach in vitro oraz in vivo, przyjmuje się, że leczenie remifentanylem nie powoduje istotnego zagrożenia genotoksycznego dla pacjentów.¹⁰

Potencjał karcynogenny

Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjał karcynogenny remifentanylu na modelach zwierzęcych.¹¹