Właściwości farmakokinetyczne remifentanylu

Remifentanyl charakteryzuje się wyjątkowo krótkim działaniem farmakologicznym, co czyni go cennym lekiem w praktyce anestezjologicznej. Okres biologicznego półtrwania leku przy stosowaniu zalecanych dawek wynosi zaledwie 3-10 minut. U zdrowych osób dorosłych średni klirens remifentanylu osiąga wartość 40 ml/min/kg mc., średnia objętość dystrybucji wynosi 100 ml/kg, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 350 ml/kg.¹

Stężenie remifentanylu we krwi wykazuje liniową zależność od podanej dawki w całym zakresie zalecanego dawkowania. Zwiększenie szybkości wlewu o 0,1 µg/kg mc./min powoduje wzrost stężenia remifentanylu we krwi o 2,5 ng/ml. Lek w około 70% wiąże się z białkami osocza.²

Metabolizm remifentanylu

Remifentanyl podlega metabolizmowi przez niespecyficzne esterazy krwi i tkanek. Głównym produktem metabolizmu jest kwas karboksylowy, który charakteryzuje się znikomą aktywnością farmakologiczną (jedynie 1/4600 siły działania związku macierzystego). Badania kliniczne potwierdzają, że cała aktywność farmakologiczna związana jest z remifentanylem, a nie z jego metabolitem, co ma istotne znaczenie kliniczne.³

Okres półtrwania metabolitu (kwasu karboksylowego) u zdrowych osób dorosłych wynosi około 2 godziny. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek około 95% remifentanylu wydalane jest z moczem w postaci metabolitu. Warto podkreślić, że remifentanyl nie jest substratem dla cholinesterazy osoczowej.⁴

Przenikanie przez łożysko i do mleka matki

Badania kliniczne wykazały, że stężenie remifentanylu we krwi matki jest prawie dwukrotnie wyższe niż we krwi płodowej, chociaż w niektórych przypadkach obserwowano zbliżone wartości u matki i płodu. Współczynnik tętniczo-żylny w naczyniach pępowinowych dla remifentanylu u płodu wynosił około 30%, co wskazuje na zachodzący metabolizm leku w organizmie noworodka. W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono przenikanie pochodnych remifentanylu do mleka karmiących samic szczurów.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci poddawani zabiegom kardiochirurgicznym

W przypadku pacjentów będących w stanie hipotermii (temperatura ciała 28°C) i poddanych krążeniu pozaustrojowemu obserwuje się zmniejszenie klirensu remifentanylu nawet o 20%. Klirens leku zmniejsza się o około 3% na każdy stopień Celsjusza obniżenia temperatury ciała.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Szybkie wyprowadzenie z analgezji i sedacji wywołanej remifentanylem nie zależy od stopnia wydolności nerek. Właściwości farmakokinetyczne leku nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, nawet po podawaniu przez 3 doby w warunkach intensywnej terapii.⁷

Należy jednak zwrócić uwagę, że wydalanie metabolitu (kwasu karboksylowego) jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów oddziałów intensywnej terapii z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek stężenie metabolitu może osiągnąć nawet 100-krotność stężenia remifentanylu w stanie stacjonarnym. Pomimo to, dane kliniczne wykazują, że kumulacja metabolitu nie powoduje klinicznie istotnych efektów μ-opioidowych u tych pacjentów, nawet po ciągłym wlewie remifentanylu trwającym 3 doby.⁸

Nie są aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa oraz aktywności farmakokinetycznej metabolitów po wlewie remifentanylu prowadzonym dłużej niż trzy dni. Remifentanyl nie jest usuwany podczas dializy, natomiast metabolit (kwas karboksylowy) jest usuwany w czasie hemodializy w zakresie 25-35%. U pacjentów z anurią okres półtrwania metabolitu wydłuża się do 30 godzin.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne remifentanylu nie ulegają zmianie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oczekujących na przeszczep wątroby, jak również podczas „bezwątrobowej” fazy operacji przeszczepiania wątroby. Należy jednak pamiętać, że pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na hamujący wpływ remifentanylu na ośrodek oddechowy. W związku z tym tacy pacjenci wymagają dokładnego monitorowania, a dawkę remifentanylu należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹⁰

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne remifentanylu wykazują zależność od wieku pacjenta pediatrycznego. U małych dzieci średni klirens i objętość dystrybucji remifentanylu w stanie stacjonarnym są zwiększone. Wraz z wiekiem wartości te ulegają stopniowemu zmniejszeniu, osiągając w 17. roku życia poziom obserwowany u osób dorosłych.¹¹

Warto zaznaczyć, że okres półtrwania remifentanylu u niemowląt nie różni się istotnie od okresu półtrwania obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Sugeruje to, że zmiany w działaniu przeciwbólowym po modyfikacji szybkości wlewu leku powinny następować szybko i w sposób analogiczny do obserwowanego u dorosłych.¹²

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu (kwasu karboksylowego) u dzieci w wieku 2-17 lat są, po uwzględnieniu różnic masy ciała, zbliżone do obserwowanych u dorosłych.¹³

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się nieznaczne zmniejszenie klirensu remifentanylu (o około 25%) w porównaniu z młodymi dorosłymi pacjentami. Jednocześnie działanie farmakodynamiczne remifentanylu zwiększa się wraz z wiekiem.¹⁴

U pacjentów w podeszłym wieku EC₅₀ remifentanylu dla tworzenia fal delta w elektroencefalogramie (EEG) jest o 50% mniejsze niż u młodych pacjentów. Z tego powodu początkowa dawka remifentanylu u osób w podeszłym wieku powinna być zmniejszona o połowę. Dalsze dawkowanie należy dostosowywać ostrożnie, uwzględniając indywidualne potrzeby pacjenta.¹⁵