Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zydowudyny

Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny (Retrovir) zostało szczegółowo przebadane w warunkach przedklinicznych, obejmujących badania potencjału mutagennego, genotoksycznego oraz rakotwórczego. Poniżej przedstawiono kompleksowe dane dotyczące bezpieczeństwa tego leku w świetle badań nieklinicznych.¹

Potencjał mutagenny zydowudyny

W zakresie potencjału mutagennego zydowudyny uzyskano zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. W klasycznym teście Amesa nie zaobserwowano działania mutagennego leku. Jednakże w badaniach na komórkach chłoniaka myszy wykazano słabe właściwości mutagenne substancji. Ponadto, badania transformacji komórek in vitro dały wyniki pozytywne, co wskazuje na pewien potencjał mutagenny zydowudyny w określonych warunkach eksperymentalnych.²

W badaniach in vivo i in vitro dotyczących uszkodzeń chromosomów zaobserwowano, że w limfocytach ludzkich in vitro oraz w teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie występowały uszkodzenia chromosomów. Natomiast badania cytogenetyczne przeprowadzone na szczurach nie potwierdziły uszkodzeń chromosomów in vivo. Jest to istotna obserwacja wskazująca na zróżnicowane efekty genotoksyczne w zależności od modelu badawczego.³

Badania na limfocytach krwi obwodowej przeprowadzone u 11 pacjentów z AIDS wykazały zwiększoną częstość występowania pęknięć chromosomów u osób leczonych preparatem Retrovir w porównaniu z osobami nieleczonymi, co może wskazywać na kliniczne znaczenie tego efektu.⁴

Włączanie zydowudyny do DNA komórkowego

Badania pilotażowe dostarczyły dowodów na włączanie zydowudyny do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym kobiet ciężarnych, przyjmujących lek z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu profilaktyki transmisji wertykalnej wirusa. Co istotne, zydowudyna była również włączana do DNA leukocytów izolowanych z krwi pępowinowej noworodków, których matki były leczone tym lekiem, co wskazuje na przezłożyskowe przenikanie leku i jego potencjalne oddziaływanie na komórki płodu.⁵

W badaniu przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzonym na modelach małpich porównano działanie samej zydowudyny z efektami jej skojarzenia z lamiwudyną. Stopień narażenia na leki odpowiadał ekspozycji u ludzi. Wyniki jednoznacznie wykazały, że u płodów narażonych wewnątrzmacicznie na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA różnych narządów płodu oraz obserwowano większą liczbę skróceń telomerów w porównaniu z płodami narażonymi wyłącznie na działanie zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Potencjał rakotwórczy zydowudyny

Ocena potencjału rakotwórczego zydowudyny w badaniach długoterminowych na gryzoniach dostarczyła istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa. W badaniach z doustnym podawaniem leku szczurom i myszom zaobserwowano późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. Warto podkreślić, że nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać działaniu zydowudyny, niezależnie od gatunku czy płci zwierząt.⁷

Późniejsze badania karcinogenności potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy u gryzoni były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu. Jest to istotny mechanizm, który może tłumaczyć obserwowany efekt kancerogenny specyficzny dla tego modelu zwierzęcego.⁸

Przezłożyskowy wpływ rakotwórczy

Przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające przezłożyskowe działanie rakotwórcze zydowudyny u myszy. W pierwszym z nich, przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, zydowudyna była podawana ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego, co wskazuje na potencjalne ryzyko związane z ekspozycją płodu na wysokie stężenia leku.⁹

W drugim badaniu zydowudynę podawano w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące, rozpoczynając od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego schematu leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Częstość i czas pojawienia się nowotworów były podobne do obserwowanych w standardowych badaniach karcinogenności. To badanie potwierdziło, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen w modelach zwierzęcych.¹⁰

Bilans korzyści i ryzyka

Na podstawie danych uzyskanych z pierwszego badania dotyczącego przezłożyskowych działań karcynogennych można stwierdzić istnienie hipotetycznego ryzyka. Jednakże należy podkreślić, że korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV u dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostały dobrze udowodnione w badaniach klinicznych. Właściwe stosowanie zydowudyny w profilaktyce transmisji wertykalnej HIV stanowi zatem wartościową interwencję terapeutyczną, mimo potencjalnych zagrożeń wykazanych w badaniach przedklinicznych.¹¹