Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Retrovir

Retrovir (zydowudyna) 10 mg/ml w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania z uwagi na możliwe zagrożenia oraz działania niepożądane. Należy podkreślić, że stosowanie tego leku nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS, a pacjenci pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV.¹

Istotne interakcje lekowe

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną ze względu na możliwe interakcje.² Pacjenta należy wyraźnie ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.³

Hematologiczne objawy niepożądane

U pacjentów przyjmujących Retrovir, szczególnie tych z zaawansowanym zakażeniem HIV, należy spodziewać się wystąpienia następujących powikłań hematologicznych:

• Niedokrwistość – zwykle po 6 tygodniach leczenia, choć może pojawić się wcześniej
• Neutropenia – zazwyczaj po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej
• Leukopenia – zwykle wtórna do neutropenii

Występowanie tych objawów niepożądanych jest częstsze przy stosowaniu większych dawek (1200-1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, w szczególności z zaawansowanym zakażeniem HIV.⁴

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Podczas stosowania produktu Retrovir konieczne jest staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. U pacjentów otrzymujących produkt w postaci infuzji zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej raz w tygodniu.⁵

W przypadku wystąpienia istotnych zmian w parametrach morfologicznych należy rozważyć modyfikację dawkowania:

• Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub
• Liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 10^9/l

W takich przypadkach można zmniejszyć dawkę dobową do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego lub wprowadzić 2-4 tygodniową przerwę w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni, po czym można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach.⁶

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące stosowania produktu Retrovir w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przez okres dłuższy niż 2 tygodnie są ograniczone. W przypadku niedokrwistości znacznego stopnia sama modyfikacja dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi.⁷

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania analogów nukleozydów, w tym zydowudyny, notowano przypadki kwasicy mleczanowej, zwykle związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy kwasicy mleczanowej (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują:

• Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
• Niespecyficzne osłabienie
• Utratę apetytu i zmniejszenie masy ciała
• Objawy ze strony układu oddechowego – szybki i (lub) głęboki oddech
• Objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne)

Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.⁸

Kwasica mleczanowa zazwyczaj występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia:

• Objawów nadmiaru mleczanów
• Metabolicznej lub mleczanowej kwasicy
• Postępującej hepatomegalii
• Szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz

⁹

Grupy szczególnego ryzyka kwasicy mleczanowej

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom z następującymi czynnikami ryzyka:

• Otyłość, szczególnie u kobiet
• Hepatomegalia
• Zapalenie wątroby lub inne znane czynniki ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektóre produkty lecznicze i alkohol)

Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka.¹⁰

Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.¹¹

Zaburzenia mitochondrialne

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to:

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
• Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy)
• Zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania) – mogą ujawniać się z opóźnieniem

Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń.¹²

Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.¹³

Lipoatrofia

Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją na lek. Utrata tkanki tłuszczowej występuje najczęściej w obrębie:

• Twarzy
• Kończyn
• Pośladków

Lipoatrofia może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne.¹⁴

Zaburzenia stężeń lipidów i glukozy we krwi

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁵

Choroby wątroby

Postępowanie w zależności od stopnia niewydolności wątroby:

• Lekka niewydolność wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6): klirens zydowudyny jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania
• Umiarkowana i ciężka choroba wątroby (punktacja Child-Pough 7-15): stosowanie zydowudyny nie jest zalecane ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę

¹⁶

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego tych leków.¹⁷

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Testy te należy kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli wystąpią dowody nasilenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.¹⁸

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. Reakcje tego typu obserwowane są zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowe przykłady obejmują:

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• Uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii

Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie.¹⁹

Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej). Choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia.²⁰

Martwica kości

Chociaż etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększony wskaźnik masy ciała), szczególnie często notowano to powikłanie u pacjentów z:

• Zaawansowanym stadium zakażenia HIV
• Długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART)

Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego:

• Bóle kończyn
• Sztywność stawów
• Trudności w poruszaniu się

²¹

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości związane z podawaniem rybawiryny. Dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Z tego powodu skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane.

Jeśli schemat leczenia przeciwretrowirusowego został wcześniej ustalony i zawiera zydowudynę, należy rozważyć jej zastąpienie innym lekiem, szczególnie u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość.²²

Stosowanie u specjalnych grup pacjentów

Podczas stosowania produktu Retrovir u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zachować szczególną ostrożność i dostosować dawkowanie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.²³

Zawartość substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.²⁴