Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Retrovir 10 mg/ml

Znaczenie zydowudyny w kontekście płodności, ciąży i karmienia piersią

Produkt leczniczy Retrovir zawierający zydowudynę (10 mg/ml w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) wymaga szczególnej uwagi w przypadku stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które lekarz powinien przekazać pacjentce dotyczące wpływu tego leku na płodność, ciążę oraz karmienie piersią.¹

Wpływ na ciążę i transmisję wirusa HIV

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Dane z rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), obejmujące ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym, nie wykazały zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością występującą w populacji ogólnej.²

Należy jednak podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało w pełni ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.³

Skuteczność w zapobieganiu transmisji wertykalnej

Badania kliniczne dostarczyły istotnych danych na temat skuteczności produktu Retrovir w profilaktyce wertykalnej transmisji wirusa HIV. Wykazano, że stosowanie zydowudyny u kobiet ciężarnych zakażonych HIV po 14 tygodniu ciąży oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.⁴

W podstawowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o około 70%. W tym badaniu u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm³ (mediana w grupie leczonej 560/mm³). Leczenie rozpoczynano między 14. a 34. tygodniem ciąży, przy czym kobiety nie miały innych wskazań do terapii produktem Retrovir. Noworodki otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia.⁵

Ograniczenia w zapobieganiu transmisji wertykalnej

Lekarz powinien przekazać pacjentce jasną informację, że decyzję o zastosowaniu zydowudyny w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko należy podjąć po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobiety ciężarne rozważające możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania transmisji wirusa HIV powinny być świadome, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia.⁶

Należy również poinformować pacjentkę, że nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko w następujących przypadkach:

• u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi
• u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę

⁷

Potencjalne odległe działania niepożądane

Lekarz powinien poinformować pacjentkę, że nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań karcinogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi.⁸

Istotne jest, by poinformować kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, których nie można w pełni wykluczyć na podstawie obecnego stanu wiedzy, niezależnie od statusu zakażenia noworodka.⁹

Badania na zwierzętach dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawkach odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych. Należy jednak zauważyć, że stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę.¹⁰

W innym badaniu wykazano, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc. na dobę), powodowało znaczącą toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Jednak nie stwierdzono działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej).¹¹

Wpływ na karmienie piersią

Rekomendacje dotyczące karmienia piersią

Zasadniczą rekomendacją dla kobiet zakażonych wirusem HIV jest całkowite powstrzymanie się od karmienia piersią, niezależnie od stosowanej terapii przeciwretrowirusowej, w celu uniknięcia transmisji wirusa HIV na dziecko.¹²

Jednak w rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.¹³

Przenikanie zydowudyny do mleka

Badania farmakokinetyczne dostarczyły istotnych danych o przenikaniu zydowudyny do mleka kobiecego. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV, średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne.¹⁴

W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2.¹⁵

Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu.¹⁶

Należy poinformować pacjentkę, że wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu.¹⁷

Wpływ na płodność

Wpływ na płodność u kobiet

Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Pacjentki powinny być poinformowane o tym ograniczeniu w danych klinicznych.¹⁸

Wpływ na płodność u mężczyzn

W badaniach klinicznych nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.¹⁹

Badania przedkliniczne – płodność

Dane przedkliniczne wskazują, że zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów.²⁰