Właściwości farmakodynamiczne leku Retrovir

Retrovir, zawierający substancję czynną zydowudynę, należy do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05AF01). Jest to lek przeciwwirusowy wykazujący silne działanie in vitro przeciwko retrowirusom, w szczególności wobec ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).¹

Mechanizm działania

Farmakodynamiczne działanie zydowudyny opiera się na procesie fosforylacji. W komórkach zakażonych i niezakażonych, zydowudyna podlega fosforylacji do pochodnej monofosforanowej (MP) przy udziale komórkowej kinazy tymidynowej. Następnie monofosforan zydowudyny ulega dalszej fosforylacji do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), przy czym te reakcje są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową oraz kinazy nieswoiste.²

Trifosforan zydowudyny pełni podwójną funkcję jako inhibitor i substrat dla odwrotnej transkryptazy wirusa. W wyniku wbudowania trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA dochodzi do blokady dalszego tworzenia prowirusowego DNA, co skutkuje zakończeniem replikacji łańcucha. Istotnym aspektem działania leku jest jego selektywność – trifosforan zydowudyny wykazuje około 100-krotnie większe powinowactwo do odwrotnej transkryptazy HIV w porównaniu do komórkowej polimerazy alfa-DNA.³

Wirusologia i wrażliwość HIV na zydowudynę

Trwają badania mające na celu ustalenie zależności między wrażliwością HIV na zydowudynę w warunkach in vitro a odpowiedzią kliniczną pacjentów na leczenie. Należy zauważyć, że badania wrażliwości in vitro nie są w pełni standaryzowane, co może prowadzić do różnic w wynikach zależnych od metodologii.⁴

U pacjentów poddawanych długotrwałej terapii produktem Retrovir obserwowano szczepy HIV o zmniejszonej wrażliwości na zydowudynę in vitro. Warto podkreślić, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień redukcji ich wrażliwości są znacząco mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV w porównaniu do pacjentów w zaawansowanym stadium choroby.⁵

Skuteczność kliniczna

Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną użyteczność monoterapii tym lekiem. Wyniki badań klinicznych wskazują jednak, że zydowudyna stosowana w skojarzeniu z innymi lekami, szczególnie z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną, prowadzi do znaczącego zmniejszenia ryzyka progresji choroby oraz redukcji śmiertelności.⁶

Dodatkowo wykazano, że włączenie inhibitora proteazy do terapii skojarzonej zydowudyny z lamiwudyną zapewnia dodatkowe korzyści w postaci opóźniania postępu choroby i wydłużenia przeżycia w porównaniu do terapii dwulekowej.⁷

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

Badania in vitro wykazały interesujące zjawisko – izolaty wirusa HIV oporne na zydowudynę mogą odzyskać wrażliwość na ten lek, gdy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Co więcej, w badaniach in vivo zaobserwowano, że kombinacja lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstawanie szczepów HIV opornych na zydowudynę u osób dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi.⁸

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi, takimi jak abakawir, dydanozyna, lamiwudyna czy interferon-alfa.⁹

Oporność na zydowudynę

Mechanizm oporności na analogi tymidyny, do których zalicza się zydowudyna, został dobrze scharakteryzowany. Proces ten polega na stopniowej akumulacji do sześciu specyficznych mutacji w kodonach 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność na analogi tymidynowe poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub poprzez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu możliwych mutacji.¹⁰

Istotne jest to, że pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują wysokiego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.¹¹

Wyróżnia się dwa rodzaje oporności wielolekowej:

• Pierwszy charakteryzuje się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV
• Drugi obejmuje mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji

Oba rodzaje oporności wielolekowej powodują fenotypową oporność nie tylko na zydowudynę (AZT), ale również na inne zarejestrowane nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Wystąpienie którejkolwiek z tych dwóch wielonukleozydowych mutacji znacząco ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.¹²

Zapobieganie transmisji wertykalnej HIV

Badanie ACTG076 wykazało skuteczność Retroviru w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko. W grupie placebo odsetek transmisji wynosił 23%, podczas gdy w grupie leczonych zydowudyną – 8%. Lek podawano kobietom ciężarnym z wirusem HIV w dawce 100 mg pięć razy na dobę, od 14. do 34. tygodnia ciąży, a następnie ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg masy ciała co 6 godzin) do 6. tygodnia życia.¹³

W krótszym badaniu przeprowadzonym w Tajlandii w 1998 roku (Tajlandia CDC) podawano Retrovir wyłącznie doustnie (300 mg dwa razy na dobę), rozpoczynając od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu. Także w tym badaniu zaobserwowano zmniejszenie częstości przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko – 19% w grupie placebo wobec 9% w grupie leczonej zydowudyną.¹⁴

Wyniki tych oraz innych publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w kontekście zapobiegania przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wskazują, że krótsze leczenie matek (rozpoczynające się od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w redukcji transmisji okołoporodowej niż dłuższe leczenie (rozpoczynające się między 14. a 34. tygodniem ciąży).¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgromadzono dane dotyczące ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, które zakończyły się żywymi urodzeniami. Te dane obejmują:

• Ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży
• Ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży

W analizowanych przypadkach odnotowano 133 wady rozwojowe po ekspozycji w pierwszym trymestrze oraz 264 wady po ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze. Częstość występowania wad (95% CI) wyniosła 3,2% (2,7%, 3,8%) dla pierwszego trymestru oraz 2,8% (2,5%, 3,2%) dla drugiego i trzeciego trymestru. Wartości te nie są statystycznie znamiennie większe od tych odnotowanych w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru, gdzie częstość wad wynosiła odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń.¹⁶

Dane z rejestru APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.¹⁷