Właściwości farmakokinetyczne
Retrovir 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Retrovir

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych zydowudyny, substancji czynnej preparatu Retrovir (10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji). Preparat ten zawiera 10 mg zydowudyny w 1 ml koncentratu, a fiolka 20 ml zawiera łącznie 200 mg substancji czynnej. ¹

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych

Wchłanianie

W badaniach klinicznych wykazano, że profil farmakokinetyczny zydowudyny podawanej dożylnie w dawkach od 1 do 5 mg/kg masy ciała 3-6 razy na dobę w jednogodzinnych infuzjach nie zależy od wielkości podanej dawki. Podczas podawania zydowudyny osobom dorosłym w dawce 2,5 mg/kg masy ciała co 4 godziny w jednogodzinnych infuzjach dożylnych, w stanie stacjonarnym obserwowano następujące parametry: średnie maksymalne stężenie leku w osoczu (CSSmax) wynosiło 4,0 µM (1,1 µg/ml), a stężenie minimalne (CSSmin) osiągało wartość 0,4 µM (0,1 µg/ml). ²

Dystrybucja

Badania farmakokinetyczne preparatu Retrovir podawanego drogą dożylną wykazały następujące parametry:

• Średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej: 1,1 godziny
• Średni całkowity klirens ustrojowy: 27,1 ml/min/kg
• Objętość dystrybucji: 1,6 l/kg

³

Stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, mierzony w 2-4 godziny po podaniu dawki leku, wynosi średnio około 0,5. Dostępne dane potwierdzają przenikanie zydowudyny przez łożysko – substancję czynną można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto również w nasieniu i mleku kobiecym. ⁴

Zydowudyna charakteryzuje się stosunkowo słabym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym 34-38%. W związku z tym ryzyko interakcji z innymi substancjami czynnymi, wynikających z wypierania z miejsc wiązania, jest niewielkie. ⁵

Metabolizm

Głównym metabolitem zydowudyny, wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5′-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Po podaniu dożylnym zydowudyny zidentyfikowano również 3’amino-3′-deoksytymidynę (AMT) jako metabolit. ⁶

Eliminacja

Klirens nerkowy zydowudyny znacznie przekracza klirens kreatyniny, co wskazuje na istotną rolę wydzielania kanalikowego w procesie wydalania leku przez nerki. ⁷

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci

Wchłanianie

U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem infuzji dożylnych w różnych dawkach uzyskano następujące wartości maksymalnego stężenia leku w osoczu (CSSmax):

• 1,46 µg/ml po podaniu dawki 80 mg/m² powierzchni ciała
• 2,26 µg/ml po podaniu dawki 120 mg/m² powierzchni ciała
• 2,96 µg/ml po podaniu dawki 160 mg/m² powierzchni ciała

⁸

Dystrybucja

Po podaniu leku drogą dożylną u dzieci obserwowano:

• Średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej: 1,5 godziny
• Całkowity klirens: 30,9 ml/min/kg

⁹

W populacji pediatrycznej średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła:

• 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 godzin po doustnym podaniu leku
• 0,87 po upływie 1-5 godzin po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej
• 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej

¹⁰

Metabolizm

Podobnie jak u dorosłych, głównym metabolitem zydowudyny u dzieci jest 5′-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu. ¹¹

Eliminacja

Podobnie jak u dorosłych, klirens nerkowy zydowudyny u dzieci jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. ¹²

Farmakokinetyka u noworodków

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków poniżej 14. dnia życia wskazują na:

• Zmniejszoną zdolność sprzęgania zydowudyny z kwasem glukuronowym
• Zwiększoną biodostępność leku
• Zmniejszony klirens zydowudyny
• Wydłużony okres półtrwania

U dzieci powyżej 14. dnia życia profil farmakokinetyczny zydowudyny upodabnia się do profilu obserwowanego u dorosłych. ¹³

Farmakokinetyka w ciąży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży wykazały, że:

• Wraz z rozwojem ciąży nie dochodzi do kumulacji zydowudyny w organizmie
• Parametry farmakokinetyczne są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych kobiet niebędących w ciąży
• Zydowudyna przenika przez łożysko w sposób bierny
• Stężenie leku w osoczu noworodków w czasie porodu jest zasadniczo podobne do stężenia występującego w osoczu matki

¹⁴

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku. ¹⁵

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek po podaniu doustnym obserwowano około 50% zmniejszenie klirensu zydowudyny w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Należy zaznaczyć, że:

• Hemodializa oraz dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny
• Wymienione metody dializoterapii zwiększają natomiast eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego

Dostępne dane dotyczące zmian farmakokinetycznych zydowudyny podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek są niepełne. ¹⁶

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny podawanej pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby są niepełne. ¹⁷