kinaza mTOR
Kinaza mTOR (mammalian target of rapamycin) to kluczowy enzym należący do rodziny kinaz serynowo-treoninowych, odgrywający centralną rolę w regulacji metabolizmu komórkowego, wzrostu, proliferacji oraz procesów autofagii. Występuje w dwóch kompleksach białkowych: mTORC1 i mTORC2, które różnią się budową, wrażliwością na rapamycynę oraz funkcjami komórkowymi.
Szlak sygnałowy mTOR integruje sygnały pochodzące z wielu ścieżek, w tym insulinowej, czynników wzrostu (np. IGF-1), aminokwasów oraz statusu energetycznego komórki. Aktywacja mTORC1 stymuluje syntezę białek poprzez fosforylację białek efektorowych, takich jak kinaza S6 (S6K) i białko wiążące eukariotyczny czynnik inicjacji translacji (4E-BP1), jednocześnie hamując proces autofagii. Kompleks mTORC2 reguluje reorganizację cytoszkieletu, przeżycie komórek oraz metabolizm glukozy.
Zaburzenia aktywności szlaku mTOR mają znaczenie w patogenezie wielu chorób, w tym nowotworów, cukrzycy, otyłości oraz chorób neurodegeneracyjnych. Inhibitory mTOR, takie jak rapamycyna (sirolimus) i jej analogi (np. ewerolimus, temsyrolimus), znalazły zastosowanie kliniczne jako leki immunosupresyjne po przeszczepach narządów, leki przeciwnowotworowe oraz w leczeniu rzadkich chorób genetycznych, takich jak stwardnienie guzowate.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Interakcje leku – Dilzem 120 retard 120 mg
Diltiazem, jako inhibitor CYP3A4 i antagonista wapnia, wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z innymi lekami, które mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie diltiazemu z dożylnym dantrolenem (ryzyko migotania komór i zgonu), iwabradyną (niebezpieczna bradykardia) oraz lomitapidem (zwiększone stężenie i ryzyko hepatotoksyczności). Wysokie ryzyko interakcji występuje także przy łączeniu z beta-adrenolitykami, innymi lekami przeciwarytmicznymi, statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy) oraz inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus), gdzie konieczne może być zmniejszenie dawki tych leków. Diltiazem nasila działanie leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak benzodiazepiny (midazolam, triazolam) i metyloprednizolon, co wymaga ostrożności i monitorowania pacjenta.
amiodaron, antagonista receptora H2, antagonista wapnia, benzodiazepina, blok zatokowy, bradykardia, cyklosporyna, cymetydyna, dantrolen, digoksyna, diltiazem, działanie hipotensyjne, działanie neurotoksyczne, działanie wazodylatacyjne, ewerolimus, glikoproteina p, hepatotoksyczność, inhibitor CYP3A4, interakcja lekowa, iwabradyna, karbamazepina, kinaza mTOR, kortykosteroid, lek blokujący receptory alfa-adrenergiczne, lek blokujący receptory beta-adrenergiczne, lomitapid, metyloprednizolon, midazolam, migotanie komór, miopatia, niewydolność serca, pochodna azotanów, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, przewodzenie zatokowo-przedsionkowe, rabdomioliza, ranitydyna, ryfampicyna, statyna, syrolimus, temsyrolimus, teofilina, triazolam, zaburzenie przewodzenia, zaburzenie przewodzenia zatokowo-przedsionkowe, zaburzenie rytmu serca - Leksykon substancji czynnych
Temsirolimus – Właściwości farmakodynamiczne
Temsirolimus, będący selektywnym inhibitorem kinazy mTOR, działa poprzez tworzenie kompleksu z białkiem FKBP-12, co prowadzi do zahamowania aktywności mTOR i zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1. Mechanizm ten obejmuje hamowanie translacji białek regulujących cykl komórkowy (np. cykliny D, c-myc) oraz czynników indukowanych hipoksją (HIF-1, HIF-2 alfa), co skutkuje ograniczeniem angiogenezy poprzez obniżenie poziomu VEGF. W badaniach in vitro wykazano dwufazową odpowiedź na dawkę: stężenia nanomolarne hamują wzrost komórek, a mikromolarne powodują ich zatrzymanie. W badaniu klinicznym fazy 3 (RCC 1) u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym temsirolimus w dawce 25 mg tygodniowo istotnie wydłużył medianę całkowitego czasu przeżycia (OS) do 10,9 miesiąca w porównaniu do 7,3 miesiąca w grupie leczonej interferonem alfa (IFN-α) (p=0,0078, HR=0,73). Ponadto, temsirolimus poprawił czas przeżycia wolny od progresji (PFS) (5,6 vs. 3,2 miesiąca, p=0,0042) oraz odsetek korzyści klinicznych, przy jednoczesnym lepszym profilu bezpieczeństwa niż terapia skojarzona z IFN-α, która zwiększała częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych (stopnia 3 i 4).
angiogeneza, badanie podwójnie ślepej próby, białko FKBP-12, całkowity czas przeżycia, cyklina typu D, czas do niepowodzenia leczenia, czas przeżycia wolny od progresji, czynnik indukowany hipoksją, dehydrogenaza mleczanowa, dekarboksylaza ornitynowa, glejak wysokiego stopnia, inhibitor kinazy białkowej, inhibitor kinazy mTOR, interferon alfa, kinaza mTOR, komórka nowotworowa, małopłytkowość, mięsak prążkowanokomórkowy, nefrektomia, nerwiak zarodkowy, neutropenia, niedokrwistość, odsetek obiektywnych odpowiedzi, rak nerkowokomórkowy, skala Karnofsky’ego, VEGF