Właściwości farmakodynamiczne
Temsirolimus

Mechanizm działania temsirolimusu

Temsirolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy białkowej, kod ATC: L01EG01, i jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Mechanizm działania temsirolimusu polega na wiązaniu wewnątrzkomórkowego białka FKBP-12, tworząc kompleks, który wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR – enzymu kontrolującego podział komórek. W badaniach in vitro zaobserwowano, że przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i przy nieobecności białka FKBP-12, temsirolimus może bezpośrednio wiązać i hamować mTOR.¹

Działanie przeciwnowotworowe

Charakterystyczną cechą działania temsirolimusu jest dwufazowa odpowiedź na dawkę w zakresie hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Obserwuje się, że:

• Wysokie stężenie temsirolimusu prowadzi do całkowitego zahamowania wzrostu komórek in vitro
• Hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsirolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o około 50%

²

Hamowanie aktywności mTOR przez temsirolimus wywołuje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 już przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym. Efekt ten wynika z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.³

Wpływ na kaskadę PI3K/AKT

Na poziomie molekularnym, zahamowanie aktywności mTOR przez temsirolimus blokuje zdolność tego enzymu do fosforylacji, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K), które znajdują się poniżej mTOR w kaskadzie kinazy PI3/AKT i są odpowiedzialne za regulację podziału komórek.⁴

Wpływ na angiogenezę nowotworową

Oprócz regulowania białek cyklu komórkowego, kinaza mTOR kontroluje także translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Te czynniki transkrypcyjne mają kluczowe znaczenie dla adaptacji komórek nowotworowych do środowiska hipoksyjnego oraz stymulacji produkcji naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), który odpowiada za proces angiogenezy. Przeciwnowotworowe działanie temsirolimusu może więc częściowo wynikać z jego zdolności do obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, prowadząc do zahamowania rozwoju nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących guz.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania temsirolimusu w terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego oceniano w dwóch kluczowych randomizowanych badaniach klinicznych.⁶

Badanie kliniczne RCC 1

Badanie RCC 1 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym fazy 3, prowadzonym metodą otwartej próby, z trzema ramionami terapeutycznymi. Uczestniczyli w nim wcześniej nieleczeni pacjenci z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono co najmniej trzy z sześciu uprzednio zdefiniowanych niekorzystnych czynników prognostycznych:

• Mniej niż 1 rok od wstępnej diagnozy RCC do randomizacji
• Stan sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70
• Hemoglobina poniżej dolnej granicy normy
• Skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl
• Aktywność dehydrogenazy mleczanowej >1,5 raza górnej granicy normy
• Więcej niż 1 organ objęty przerzutami

^{1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).”>7}

Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były między innymi: czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych oraz czas do niepowodzenia leczenia (TTF). Badano również skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia pacjentów.⁸

W badaniu 626 pacjentów zostało poddanych stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i przydzielonych losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:

• Interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n=207)
• Temsirolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n=209)
• Terapię skojarzoną IFN-α z temsirolimusem (n=210)

⁹

Wyniki skuteczności w badaniu RCC 1

Temsirolimus w dawce 25 mg wykazał istotną statystycznie przewagę nad IFN-α pod względem głównego punktu końcowego (OS) już przy drugiej analizie okresowej (n=446 zdarzeń, p=0,0078), co przejawiało się 49-procentowym wzrostem mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Ponadto, stosowanie temsirolimusu wiązało się ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α w zakresie drugorzędowych punktów końcowych: czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, czasu do niepowodzenia leczenia oraz odsetka korzyści klinicznych.¹⁰

W przeciwieństwie do monoterapii, jednoczesne stosowanie temsirolimusu w niższej dawce (15 mg) z IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α. Mediana OS wyniosła 8,4 miesiąca w grupie terapii skojarzonej wobec 7,3 miesiąca w grupie monoterapii IFN-α (współczynnik ryzyka=0,96, p=0,6965 w analizie okresowej oraz współczynnik ryzyka=0,93, p=0,4902 w analizie końcowej). Dodatkowo zaobserwowano, że terapia skojarzona prowadziła do statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4., takich jak zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość oraz zapalenie błon śluzowych, w porównaniu z monoterapią IFN-α lub temsirolimus.¹¹

¹²

Analiza w podgrupach wiekowych

W badaniu RCC 1 przeprowadzono również analizę skuteczności terapii w zależności od wieku pacjentów. Wśród uczestników badania, 31% pacjentów leczonych temsirolimusem miało 65 lub więcej lat. Zaobserwowano różnice w efektywności leczenia w zależności od wieku:

• U pacjentów poniżej 65 lat – mediana OS wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9; 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52; 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α
• U pacjentów w wieku 65 lat i więcej – mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI 6,4; 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78; 1,68)

¹³

Badanie kliniczne RCC 2

Drugim kluczowym badaniem oceniającym skuteczność temsirolimusu było badanie RCC 2 – wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie ambulatoryjne. Jego celem była ocena skuteczności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki trzech poziomów dawek temsirolimusu (25 mg, 75 mg i 250 mg) podawanego pacjentom, którzy wcześniej byli już leczeni z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego.¹⁴

Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), a dodatkowo badano również całkowity czas przeżycia (OS). Do badania włączono 111 pacjentów, których przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do trzech grup otrzymujących temsirolimus dożylnie raz w tygodniu w dawkach: 25 mg, 75 mg lub 250 mg.¹⁵

W ramieniu przyjmującym temsirolimus w dawce 25 mg (n=36):

• Wszyscy pacjenci mieli chorobę przerzutową
• 4 pacjentów (11%) nie było wcześniej poddanych chemio- lub radioterapii
• 17 pacjentów (47%) otrzymało wcześniej jedną metodę leczenia
• 15 pacjentów (42%) było leczonych z powodu RCC dwiema lub większą liczbą metod
• 27 pacjentów (75%) przeszło wcześniej nefrektomię
• 24 pacjentów (67%) miało wynik sprawności wg ECOG = 1
• 12 pacjentów (33%) miało wynik sprawności wg ECOG = 0

¹⁶

W grupie pacjentów leczonych temsirolimusem w dawce 25 mg raz w tygodniu całkowity czas przeżycia (OS) wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0; 18,7), a odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) osiągnął wartość 5,6% (95% CI: 0,7; 18,7).¹⁷

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Ocena skuteczności temsirolimusu w populacji pediatrycznej została przeprowadzona w badaniu fazy 1/2, które objęło łącznie 71 pacjentów – 59 w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 w wieku od 18 do 21 lat. Wszystkim pacjentom podawano temsirolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie.¹⁸

Badanie składało się z dwóch części:

• W części 1, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsirolimus w dawkach od 10 mg/m² pc. do 150 mg/m² pc.
• W części 2, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsirolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m² pc.

¹⁹

Profil zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w populacji pediatrycznej był zasadniczo podobny do występującego u dorosłych pacjentów.²⁰

Wyniki badania wykazały jednak, że temsirolimus jest nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym, mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n=52):

• U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wyniósł zaledwie 5,3% (95% CI: 0,1%; 26,0%)
• U pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym oraz glejakiem o wysokim stopniu złośliwości nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po 12 tygodniach terapii

²¹

Ze względu na brak skuteczności, żadna z trzech badanych kohort pediatrycznych nie spełniła kryteriów wymaganych do przejścia do drugiego etapu badań według 2-etapowego projektu Simona.²²