Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Temsirolimus

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania temsirolimusu

Temsirolimus, substancja czynna produktu leczniczego Temsirolimus Accord, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jej stosowania. Poniżej przedstawiono kompleksowe dane dotyczące obserwacji poczynionych u zwierząt laboratoryjnych, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne dla profesjonalistów medycznych stosujących ten lek w praktyce.¹

Zmiany histopatologiczne w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano szereg zmian histopatologicznych u różnych gatunków zwierząt. Zmiany te wystąpiły przy ekspozycji na temsirolimus podobnej lub nawet niższej niż ekspozycja obserwowana podczas badań klinicznych u ludzi. Do najważniejszych zmian histopatologicznych należą:²

• Wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa – obserwowana u szczurów
• Degeneracja kanalików w jądrach – stwierdzana u myszy, szczurów oraz małp
• Atrofia komórek limfoidalnych – występująca u myszy, szczurów oraz małp
• Mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i/lub kątnicy – odnotowane u małp
• Fosfolipidoza płucna – obserwowana u szczurów

³

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe w badaniach na naczelnych

Szczególną uwagę zwrócono na zaburzenia żołądkowo-jelitowe obserwowane u małp. U tych zwierząt występowała biegunka z towarzyszącym mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i/lub kątnicy. Zmiany te były związane z odpowiedzią zapalną i mogły wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej.⁴

Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna

W badaniach przedklinicznych u myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne. Ich oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i/lub zmiany w białkach surowicy. W niektórych przypadkach te zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit. Warto podkreślić, że u części zwierząt nie było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych jednoznacznie wskazujących na stan zapalny.⁵

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności dla temsirolimusu. Badania obejmowały zarówno testy in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie wykazano potencjału genotoksycznego badanej substancji. Przeprowadzono następujące testy:⁶

Testy in vitro:

• Test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli
• Test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych
• Test aberracji chromosomowych w komórkach CHO (Chinese Hamster Ovary)

⁷

Testy in vivo:

• Test mikrojąderkowy u myszy

⁸

Potencjał rakotwórczy

Dla samego temsirolimusu nie przeprowadzono bezpośrednich badań rakotwórczości. Jednakże przeprowadzono takie badania dla syrolimusu, który jest głównym metabolitem temsirolimusu u ludzi. W badaniach tych wykazano potencjał rakotwórczy syrolimusu u myszy i szczurów. U tych zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano wystąpienie następujących nowotworów:⁹

• Białaczka granulocytowa
• Chłoniak
• Gruczolak i rak wątrobowokomórkowy
• Gruczolak jądra

¹⁰

Wpływ na układ rozrodczy

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych zaobserwowano istotny wpływ temsirolimusu na męski układ rozrodczy. U myszy, szczurów i małp odnotowano zmniejszenie masy jąder i/lub zmiany histologiczne. Do najważniejszych zmian histopatologicznych należały:¹¹

• Atrofia kanalików w jądrach
• Zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików w jądrach

¹²

U szczurów, oprócz zmian w jądrach, obserwowano również zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych, takich jak najądrza, sterczowa i pęcherzyki nasienne.¹³

Wpływ na płodność

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na samcach szczurów wykazały obniżenie płodności oraz częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników. Co istotne, ekspozycja na temsirolimus w tych badaniach była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsirolimusu.¹⁴

Warto podkreślić, że pomimo częściowej odwracalności zmian w liczbie plemników, obserwowane zaburzenia płodności mogą mieć znaczenie kliniczne, szczególnie biorąc pod uwagę fakt, że wystąpiły one przy ekspozycji niższej niż stosowana terapeutycznie u ludzi.¹⁵