Właściwości farmakokinetyczne
Temsirolimus

Właściwości farmakokinetyczne temsirolimusu

Temsirolimus jest substancją przeciwnowotworową dostępną w postaci koncentratu i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji. Każda fiolka koncentratu zawiera 30 mg temsirolimusu, który po pierwszym rozcieńczeniu w 1,8 ml rozpuszczalnika osiąga stężenie 10 mg/ml. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji.¹

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsirolimusu pacjentom z nowotworem, średnie maksymalne stężenie (C_max) we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji [CV] = 14%), a średnie pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu (AUC) wynosiło 1627 ng•h/ml (CV = 26%). U pacjentów otrzymujących najpierw dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość C_max we krwi pełnej na zakończenie infuzji była znacząco wyższa i wynosiła 2457 ng/ml w pierwszym tygodniu oraz 2574 ng/ml w trzecim tygodniu terapii.²

Dystrybucja

Farmakokinetyka temsirolimusu charakteryzuje się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej. Dystrybucja substancji jest związana z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (K_d) wynosząca 5,1 ± 3,0 ng/ml opisuje stężenie, przy którym zajęte jest 50% miejsc wiążących w komórkach krwi. Istotne jest, że dystrybucja temsirolimusu wykazuje zależność od dawki, przy czym średnie maksymalne specyficzne wiązanie w komórkach krwi utrzymuje się na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsirolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry.³

Metabolizm

Po podaniu dożylnym u ludzi, temsirolimus metabolizowany jest do kilku związków, przy czym głównym metabolitem jest syrolimus, który wykazuje równie silne działanie farmakologiczne jak związek macierzysty. W badaniach metabolizmu temsirolimusu in vitro zaobserwowano powstawanie nie tylko syrolimusu, ale również seco-temsirolimusu i seco-syrolimusu. Dodatkowymi szlakami metabolicznymi są hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Istotne jest, że po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsirolimusu pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7-krotnie większe od AUC temsirolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania aktywnego metabolitu.⁴

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25 mg temsirolimusu, średni klirens leku we krwi pełnej wynosił 11,4 ± 2,4 l/h. Średnie okresy półtrwania dla temsirolimusu i jego głównego metabolitu – syrolimusu – wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. W badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie temsirolimusu [¹⁴C], wydalanie następowało głównie z kałem (78%), podczas gdy wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło jedynie 4,6% podanej dawki. W analizowanych próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów, co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie stanowią głównych szlaków metabolicznych uczestniczących w wydalaniu temsirolimusu. W związku z tym nie należy oczekiwać istotnego wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na eliminację tej substancji.⁵

W modelu porównawczym analizującym wielkość klirensu po podaniu temsirolimusu w schemacie 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez kolejne 3 tygodnie, wykazano, że minimalne stężenia (ang. trough concentrations) temsirolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml zarówno dla pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), jak i dla osób zdrowych. W badaniach in vitro wykazano, że zarówno temsirolimus, jak i syrolimus są substratami dla glikoproteiny P (P-gp).⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Hamowanie izoform CYP

W badaniach in vitro przeprowadzonych na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsirolimus wykazywał zdolność do hamowania aktywności katalitycznej kilku izoform cytochromu P450. Wartości stałej hamowania (Ki) dla poszczególnych izoenzymów przedstawiały się następująco: 3,1 µM dla CYP3A4/5, 1,5 µM dla CYP2D6, 14 µM dla CYP2C9 i 27 µM dla CYP2C8. Wartości IC50 dla hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsirolimus były znacznie wyższe i wynosiły odpowiednio 48 µM i 100 µM.⁷

U pacjentów z MCL leczonych temsirolimusem w dawce 175 mg, średnie stężenie C_max we krwi pełnej wynosi 2,6 µM. W związku z tym istnieje możliwość wystąpienia interakcji z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5. Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsirolimusem, AUC midazolamu (substratu CYP3A4/5) może wzrosnąć 3- lub 4-krotnie, a C_max około 1,5-krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsirolimusu.⁸

Warto zaznaczyć, że jest mało prawdopodobne, aby po dożylnym podaniu temsirolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały klinicznie istotne hamowanie klirensu metabolicznego równocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w wątrobie, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. Farmakokinetykę temsirolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, które objęło 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby.¹⁰

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D) otrzymujących 10 mg temsirolimusu, średnia wartość AUC dla temsirolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B). W celu zapewnienia porównywalnej ekspozycji na temsirolimus i syrolimus, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsirolimusu. Takie dostosowanie dawki pozwala uzyskać średnią wartość AUCsum (tj. sumę AUC temsirolimusu i syrolimusu) na poziomie około 6510 ng·h/ml, co jest zbliżone do wartości obserwowanej po podaniu dawki 25 mg (średnia wartość AUCsum około 6580 ng·h/ml) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹¹

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymywali 25 mg temsirolimusu, wartości AUCsum dla temsirolimusu i syrolimusu w 8. dniu terapii były porównywalne z wartościami odnotowanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg leku. Średnie wartości AUCsum wynosiły: około 9770 ng·h/ml (n=13) w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby, około 12380 ng·h/ml (n=6) w przypadku umiarkowanych zaburzeń, oraz około 10580 ng·h/ml (n=4) u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu.¹²

Wpływ płci, masy ciała, rasy i wieku

Farmakokinetyka temsirolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci pacjenta. Porównanie danych dotyczących ekspozycji na lek nie wykazało również widocznych różnic między pacjentami rasy białej a pacjentami rasy żółtej lub czarnej.¹³

Analiza danych farmakokinetycznych w populacji wykazała, że zwiększenie masy ciała (w zakresie od 38,6 do 158,9 kg) wiąże się z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsirolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Przeprowadzone analizy sugerują, że wiek nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę temsirolimusu i jego głównego metabolitu.¹⁴

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej zaobserwowano niższy klirens temsirolimusu w porównaniu z populacją dorosłych, co prowadziło do wyższej ekspozycji na lek (wyższe wartości AUC). Jednocześnie ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona, co skutkowało porównywalną ekspozycją netto (mierzoną jako suma AUC temsirolimusu i syrolimusu – AUCsum) z ekspozycją obserwowaną u dorosłych.¹⁵