Interakcje
Temsirolimus

Interakcje temsirolimusu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Temsirolimus, jako inhibitor mTOR, może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma grupami leków. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania temsirolimusu z innymi substancjami czynnymi, gdyż niektóre z tych interakcji mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych lub zmniejszenia skuteczności terapii.¹

Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi

Jednoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu powodowało znaczącą toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. W badaniu klinicznym 1 fazy u 2 z 3 pacjentów leczonych temsirolimusem dożylnie (15 mg na tydzień) w skojarzeniu z sunitynibem (25 mg doustnie na dobę w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) wystąpiła toksyczność w postaci wysypki rumieniowej plamisto-grudkowej stopnia 3. i/lub 4., dny i/lub zapalenia tkanki łącznej wymagających hospitalizacji. Takie skojarzenie nie jest zalecane ze względu na podwyższone ryzyko poważnych działań niepożądanych.²

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

U pacjentów otrzymujących temsirolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), takimi jak ramipryl i/lub blokerami kanału wapniowego, jak amlodypina, częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy. Warto zauważyć, że reakcje te mogą być opóźnione i występować nawet dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia, co wymaga szczególnej czujności personelu medycznego. Takich skojarzeń należy unikać lub stosować je pod ścisłą kontrolą.³

Interakcje z modulatorami cytochromu P450

Induktory CYP3A4/5

Interakcja temsirolimusu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Jednoczesne podanie temsirolimusu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4/5) nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) samego temsirolimusu, jednak zmniejszało Cmax syrolimusu (aktywnego metabolitu) o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsirolimusu. Z tego powodu należy unikać równoczesnego stosowania substancji indukujących cytochrom CYP3A4/5, takich jak:⁴

• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Fenytoina
• Ryfampicyna
• Ziele dziurawca

⁵

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie syrolimusu we krwi, co potencjalnie prowadzi do nasilenia działań niepożądanych. Jednoczesne podanie temsirolimusu (5 mg) z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC temsirolimusu, natomiast AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, a sumaryczne AUC (temsirolimus + syrolimus) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsirolimusu. Wpływ ten może być jeszcze silniejszy przy stosowaniu dawki 25 mg.⁶

Należy unikać równoczesnego stosowania temsirolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:⁷

• Nelfinawir
• Rytonawir
• Itrakonazol
• Ketokonazol
• Worykonazol
• Nefazodon

⁸

Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg temsirolimusu. Należy całkowicie unikać takiego skojarzenia u pacjentów przyjmujących temsirolimus w dawkach wyższych niż 25 mg. Do umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zaliczamy:⁹

• Diltiazem
• Werapamil
• Klarytromycyna
• Erytromycyna
• Aprepitant
• Amiodaron

¹⁰

Wpływ na leki metabolizowane przez CYP2D6 i CYP3A4/5

U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, będącej substratem CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsirolimusu. Podobnie, badanie przeprowadzone u 36 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), w tym 4 pacjentów o słabym metabolizmie, nie wykazało istotnego klinicznie wpływu temsirolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) dezypraminy. Nie oczekuje się zatem, aby jednoczesne stosowanie temsirolimusu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2D6 miało istotne znaczenie kliniczne.¹¹

Wpływ temsirolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na substancje metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany bezpośrednio w warunkach in vivo. Jednakże badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wraz z modelowaniem farmakokinetycznym uwarunkowanym fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsirolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania aktywności CYP3A4/5. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność, gdy temsirolimus stosowany jest w dawce 175 mg jednocześnie z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5, zwłaszcza jeśli mają one wąski przedział terapeutyczny.¹²

Interakcje z substratami glikoproteiny-P

W badaniach in vitro temsirolimus wykazywał zdolność do hamowania transportu substratów glikoproteiny-P (P-gp) z wartością IC50 na poziomie 2 µM. Choć pełne badania interakcji in vivo nie zostały przeprowadzone, to wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (25 mg) i temsirolimusu (20 mg) potwierdzają obserwacje z badań in vitro i sugerują zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania temsirolimusu z substratami glikoproteiny-P konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych.¹³

Do substratów glikoproteiny-P, które mogą wchodzić w interakcje z temsirolimusem, należą:¹⁴

• Digoksyna
• Winkrystyna
• Kolchicyna
• Dabigatran
• Lenalidomid
• Paklitaksel

¹⁵

Interakcje z substancjami amfifilowymi

Temsirolimus wykazywał związek z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów, chociaż zjawiska tego nie zaobserwowano u myszy, małp ani u pacjentów leczonych tym lekiem. Pomimo tego istnieje teoretyczna możliwość, że jednoczesne podawanie temsirolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, takimi jak amiodaron czy statyny, może zwiększać ryzyko wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej. W takich przypadkach zaleca się wzmożoną obserwację pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.¹⁶

Interakcje temsirolimusu z alkoholem

Koncentrat temsirolimusu zawiera znaczne ilości bezwodnego etanolu – jedna fiolka koncentratu zawiera 474 mg (39,5% w/v), a rozpuszczalnik dołączony do produktu zawiera 358,2 mg (19,90% w/v) bezwodnego etanolu. Ta zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może mieć wpływ na pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki zawierające alkohol lub spożywających alkohol etylowy.¹⁷

Spożywanie alkoholu podczas terapii temsirolimusem może potencjalnie nasilać działania niepożądane związane z zawartością etanolu w preparacie, takie jak bóle i zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji ruchowej. Dodatkowo, metabolizm zarówno temsirolimusu, jak i alkoholu etylowego zachodzi z udziałem enzymów wątrobowych, co może prowadzić do konkurencji o substraty metaboliczne i potencjalnie wpływać na metabolizm leku.

Pacjentom leczonym temsirolimusem zaleca się powstrzymanie się od spożywania napojów alkoholowych w trakcie terapii lub przynajmniej znaczne ograniczenie ich konsumpcji. Należy również informować pacjentów o zawartości alkoholu w produkcie, szczególnie w przypadku osób z chorobami wątroby, padaczką, uzależnieniem od alkoholu lub kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Tabela interakcji temsirolimusu z innymi lekami