Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Temsirolimus

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania temsirolimusu

Temsirolimus jest substancją stosowaną w leczeniu nowotworów, której stosowanie wiąże się z szeregiem istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest bezpośrednio zależny od wielkości stosowanej dawki, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej podczas terapii.¹

Grupy szczególnego ryzyka

Dzieci i młodzież – nie zaleca się stosowania temsirolimusu w tej grupie wiekowej ze względu na brak wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.²

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na określone działania niepożądane. W badaniach klinicznych fazy 3 dotyczących raka nerkowokomórkowego zaobserwowano u nich zwiększoną częstość występowania obrzęków, biegunki i zapalenia płuc. Natomiast w badaniach nad chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) w tej grupie wiekowej częściej notowano: wysięk opłucnowy, niepokój, depresję, bezsenność, duszność, leukopenię, limfopenię, ból mięśni i stawów, utratę smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej oraz katar.³

Zaburzenia czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek: Temsirolimus jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu, jednak nie przeprowadzono dedykowanych badań u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek. Brak również danych dotyczących stosowania leku u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i/lub wcześniej istniejącą niewydolnością nerek, którzy otrzymywali temsirolimus, odnotowano przypadki niewydolności nerek, w tym ze skutkiem śmiertelnym.⁴

Zaburzenia czynności wątroby: Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w tym narządzie. W badaniu klinicznym fazy 1 z eskalacją dawek u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym stwierdzono zwiększone stężenie temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu u osób ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub podwyższonym stężeniem bilirubiny.⁵

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii temsirolimusem zaleca się regularną kontrolę parametrów wątrobowych, w szczególności AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych, co wymaga dostosowania dawkowania.⁶

W oparciu o dane z badań klinicznych, nie zaleca się dostosowywania dawek temsirolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przy wyjściowej liczbie płytek ≥100 x 10⁹/l. Natomiast u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >3x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość AspAT lub klasa C wg Child-Pugh) zalecana dawka wynosi 10 mg dożylnie raz w tygodniu, podawana we wlewie trwającym 30-60 minut.⁷

Powikłania hematologiczne

Krwawienie wewnątrzczaszkowe: Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – zarówno pierwotnymi, jak i przerzutowymi, a także osoby otrzymujące leczenie przeciwzakrzepowe mogą mieć zwiększone ryzyko krwawienia śródczaszkowego, w tym krwawień prowadzących do zgonu, podczas terapii temsirolimusem.⁸

Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość: W badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) zaobserwowano małopłytkowość i/lub neutropenię stopnia 3. i 4. U pacjentów z małopłytkowością otrzymujących temsirolimus istnieje zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwawień z nosa. Z kolei u osób z graniczną neutropenią występuje podwyższone ryzyko rozwoju gorączki neutropenicznej. W trakcie leczenia temsirolimusem raportowano również przypadki niedokrwistości u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i MCL.⁹

Ze względu na powyższe ryzyko, zaleca się kontrolowanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem oraz regularnie w trakcie terapii.¹⁰

Powikłania infekcyjne

Stosowanie temsirolimusu może prowadzić do osłabienia odporności, dlatego pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem występowania zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. U pacjentów leczonych temsirolimusem w dawce 175 mg/tydzień w terapii chłoniaka z komórek płaszcza obserwowano istotnie wyższą częstość zakażeń (w tym stopnia 3. i 4.) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię.¹¹

U pacjentów otrzymujących temsirolimus, szczególnie tych przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych należy rozważyć wdrożenie profilaktyki PCP.¹²

Zaburzenia narządu wzroku

Zaćma: U niektórych pacjentów otrzymujących jednocześnie temsirolimus i interferon-α (IFN-α) odnotowano przypadki zaćmy.¹³

Reakcje nadwrażliwości i reakcje w trakcie wlewu

Z podawaniem temsirolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i/lub reakcji podczas wlewu, w tym reakcji zagrażających życiu oraz rzadkich przypadków ze skutkiem śmiertelnym. Objawy mogą obejmować: uderzenia gorąca, ból w klatce piersiowej, duszność, niedociśnienie tętnicze, bezdech, utratę przytomności, reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne.¹⁴

Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie podczas pierwszego wlewu lub w trakcie kolejnych wlewów. Pacjenci powinni być monitorowani od rozpoczęcia wlewu, a personel medyczny powinien zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu ratującego życie. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji podczas wlewu, należy go przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.¹⁵

Przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia u pacjentów z ciężkimi lub zagrażającymi życiu reakcjami należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości pomimo zastosowania premedykacji, wlew należy przerwać i obserwować pacjenta przez co najmniej 30-60 minut, w zależności od nasilenia reakcji.¹⁶

Na podstawie decyzji lekarza podawanie leku może zostać wznowione po zastosowaniu antagonisty receptora H₁ (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H₂ (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu. Można rozważyć także podanie kortykosteroidów, choć ich skuteczność w tym kontekście nie została jednoznacznie potwierdzona.¹⁷

Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu dodania temsirolimusu do roztworu chlorku sodu.¹⁸

Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsirolimusu zaleca się podanie pacjentom leku antyhistaminowego H1. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z rozpoznaną nadwrażliwością na leki antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy z innych powodów medycznych nie mogą ich przyjmować.¹⁹

Warto pamiętać, że reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry oraz alergiczne zapalenie naczyń były również obserwowane po doustnym podaniu syrolimusu, metabolitu temsirolimusu.²⁰

Zaburzenia metaboliczne

Hiperglikemia/nietolerancja glukozy/cukrzyca: Pacjenci powinni być poinformowani, że leczenie temsirolimusem może wiązać się z podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W badaniu klinicznym 3 fazy dotyczącym raka nerkowokomórkowego hiperglikemię jako działanie niepożądane zgłoszono u 26% pacjentów, natomiast w badaniu dotyczącym chłoniaka z komórek płaszcza – u 11% pacjentów.²¹

W związku z tym może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i/lub lekami hipoglikemizującymi. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wzmożone pragnienie lub zwiększenie objętości i częstości oddawanego moczu.²²

Powikłania płucne

Śródmiąższowe choroby płuc: U pacjentów otrzymujących temsirolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U części chorych objawy były minimalne lub nie występowały wcale, a zmiany wykrywano jedynie w badaniach obrazowych (tomografia komputerowa, RTG klatki piersiowej). Inni pacjenci zgłaszali objawy takie jak duszność, kaszel czy gorączka.²³

U niektórych pacjentów konieczne było przerwanie leczenia temsirolimusem lub zastosowanie kortykosteroidów i/lub antybiotyków, podczas gdy inni mogli kontynuować terapię bez dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badań obrazowych płuc (tomografia komputerowa lub RTG klatki piersiowej), a w trakcie terapii należy rozważyć okresowe badania kontrolne.²⁴

Zaleca się ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych lub nasilających się objawów oddechowych. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych objawów ze strony układu oddechowego, podawanie temsirolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia objawów i poprawy zmian radiologicznych związanych z zapaleniem płuc.²⁵

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć empiryczne leczenie kortykosteroidami i/lub antybiotykami. U pacjentów, którzy wymagają stosowania kortykosteroidów, należy rozważyć profilaktykę PCP.²⁶

Hiperlipidemia

Stosowanie temsirolimusu wiązało się z podwyższeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym fazy 3 u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów, natomiast w badaniu dotyczącym chłoniaka z komórek płaszcza – u 9,3% pacjentów.²⁷

W przypadku wystąpienia hiperlipidemii może być konieczne wdrożenie leczenia lub zwiększenie dawki leków obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia temsirolimusem zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Istnieje ryzyko, że hiperlipidemia związana ze stosowaniem temsirolimusu może predysponować do wystąpienia zawału mięśnia sercowego.²⁸

Inne powikłania

Powikłania w gojeniu ran: Stosowanie temsirolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku w okresie okołooperacyjnym.²⁹

Nowotwory złośliwe: Immunosupresja spowodowana stosowaniem temsirolimusu może prowadzić do rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem nowotworów skóry należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe poprzez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremów z wysokim filtrem przeciwsłonecznym.³⁰

Interakcje lekowe

Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu: Skojarzenie tych leków powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. W badaniu fazy 1 u 2 z 3 pacjentów leczonych temsirolimusem (15 mg/tydzień dożylnie) w skojarzeniu z sunitynibem (25 mg/dobę doustnie) wystąpiła toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto-grudkowa stopnia 3./4., dna i/lub zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji).³¹

Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i/lub antagonistów kanału wapniowego: U pacjentów otrzymujących temsirolimus jednocześnie z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i/lub blokerem kanału wapniowego (np. amlodypiną) stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, w tym reakcji opóźnionych, pojawiających się nawet dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia.³²

Substancje indukujące metabolizm CYP3A: Leki takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać całkowitą ekspozycję na substancje czynne leku – temsirolimus i jego metabolit syrolimus. W związku z tym u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania induktorów CYP3A4/5 przez okres dłuższy niż 5-7 dni.³³

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy całkowicie unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4/5 ze względu na wyższą dawkę temsirolimusu stosowaną w tym wskazaniu.³⁴

Substancje hamujące metabolizm CYP3A: Leki takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) oraz nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania z tymi substancjami.³⁵

Jednoczesne leczenie lekami o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być prowadzone ostrożnie tylko u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg temsirolimusu, natomiast u pacjentów leczonych wyższymi dawkami należy unikać takich skojarzeń. Warto rozważyć alternatywne metody leczenia z wykorzystaniem substancji, które nie hamują CYP3A4.³⁶

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym temsirolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, zmniejszając jego skuteczność. W trakcie leczenia temsirolimusem należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciwko poliomyelitis, szczepionka BCG, szczepionka przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.³⁷

Informacje o substancjach pomocniczych

Etanol: Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika, mieszanina zawiera 35% obj. etanolu (alkoholu), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsirolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina.³⁸

Zawartość etanolu w produkcie prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na większość dorosłych pacjentów, jednak należy zachować szczególną ostrożność u kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz pacjentów z chorobą alkoholową.³⁹

Zawartość etanolu należy uwzględnić również u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Alkohol zawarty w Temsirolimus Accord może także modyfikować działanie innych przyjmowanych leków.⁴⁰

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u dzieci o niskiej zdolności metabolicznej. Ponieważ produkt jest zwykle podawany powoli przez 30-60 minut, działanie alkoholu może być mniej intensywne.⁴¹

Alkohol zawarty w produkcie może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.⁴²

Glikol propylenowy: Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy, którego zwiększone dawki (≥50 mg/kg mc./dobę) wymagają monitorowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. Zaleca się kontrolę luki osmolarnej i/lub anionowej z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.⁴³

Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy oraz jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji tej substancji i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.⁴⁴

Dawki glikolu propylenowego ≥1 mg/kg mc./dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥50 mg/kg mc./dobę mogą wywoływać działania niepożądane u dzieci poniżej 5 lat i należy je stosować wyłącznie po indywidualnej ocenie przypadku.⁴⁵

Podanie dawki glikolu propylenowego ≥50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią również wymaga indywidualnej oceny.⁴⁶