szlak sygnałowy mTOR
Szlak sygnałowy mTOR (mammalian target of rapamycin) to kluczowa ścieżka sygnalizacyjna w komórkach, która reguluje procesy metaboliczne, wzrost, proliferację i przeżycie komórek. Białko mTOR jest kinazą serynowo-treoninową, która występuje w dwóch kompleksach: mTORC1 i mTORC2, różniących się składem białkowym i funkcją.
Kompleks mTORC1 odpowiada głównie za regulację syntezy białek, biogenezy rybosomów, metabolizmu lipidów oraz hamowanie autofagii w odpowiedzi na czynniki wzrostu, dostępność składników odżywczych i stan energetyczny komórki. Natomiast mTORC2 uczestniczy w reorganizacji cytoszkieletu, regulacji przeżycia komórek i metabolizmu glukozy.
Zaburzenia w szlaku mTOR związane są z wieloma stanami patologicznymi, w tym nowotworami, cukrzycą, otyłością oraz chorobami neurodegeneracyjnymi. Nadaktywność tego szlaku często występuje w różnych typach nowotworów, co czyni go ważnym celem terapeutycznym. Inhibitory mTOR, takie jak rapamycyna i jej analogi (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus), znalazły zastosowanie w leczeniu niektórych nowotworów oraz jako leki immunosupresyjne.
Badania nad szlakiem mTOR pozwoliły również na lepsze zrozumienie procesów starzenia komórkowego. Wykazano, że hamowanie aktywności mTOR może wydłużać życie organizmów modelowych, co sugeruje potencjalne zastosowanie modulatorów tego szlaku w terapiach przeciwstarzeniowych.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Sarcoma nabłonkowate – Patofizjologia i mechanizm
Sarcoma nabłonkowate (ES) to rzadki, agresywny mięsak tkanek miękkich, charakteryzujący się utratą funkcji białka INI1 (kodowanego przez gen SMARCB1 na 22q11.2) w ponad 90% przypadków, co prowadzi do deregulacji kompleksu SWI/SNF i nadaktywacji kompleksu PRC2, skutkującej metylacją histonów (H3K27Me3) i zahamowaniem różnicowania komórek. Utrata INI1 może wynikać z delecji homozygotycznych, mutacji punktowych lub mechanizmów epigenetycznych. ES wykazuje także nadekspresję cykliny D1, VEGF oraz aktywację szlaków mTOR, VEGF, EGFR i MET, co ma znaczenie terapeutyczne. Różnice molekularne między typem proksymalnym a dystalnym ES obejmują m.in. nadekspresję MYC i genów cyklu komórkowego w typie proksymalnym oraz wzbogacenie szlaków Notch/Hedgehog i układu immunologicznego w typie dystalnym, co wpływa na agresywność i rokowanie choroby. Genetycznie ES cechuje się złożonym profilem aberracji liczby kopii i wysokim obciążeniem mutacjami, co odróżnia go od złośliwego guza rhabdoidowego (MRT).
W leczeniu ES istotne znaczenie ma tazemetostat – doustny, selektywny inhibitor EZH2, zatwierdzony przez FDA jako terapia pierwszego rzutu w zaawansowanych, nawrotowych lub nieresekcyjnych przypadkach ES z niedoborem INI1. Terapie celowane obejmują także inhibitory kinazy tyrozynowej (np. pazopanib) oraz immunoterapię z użyciem niwolumabu, ipilimumabu, tigolumabu i atezolizumabu, szczególnie w guzach z niedoborem SMARCB1 lub SMARCA4. Pomimo postępów, biologia ES pozostaje słabo poznana, a dalsze badania z wykorzystaniem modeli in vitro i in vivo są niezbędne do lepszego zrozumienia patogenezy i opracowania nowych strategii terapeutycznych, zwłaszcza dla agresywnego wariantu proksymalnego.
analiza transkryptomiczna, cyklina D1, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, gen SMARCB1, immunohistochemia, inaktywacja SMARCB1, inhibitor EZH2, inhibitor kinazy tyrozynowej, metylacja histonów, metylotransferaza histonowa, mięsak tkanek miękkich, porównawcza hybrydyzacja genomowa, sarcoma nabłonkowate, sekwencjonowanie nowej generacji, szlak sygnałowy mTOR, trimetylacja histonu - Leksykon substancji czynnych
Ewerolimus – Właściwości farmakodynamiczne
Ewerolimus jest inhibitorem mTOR, który poprzez tworzenie kompleksu z FKBP-12 hamuje szlak mTORC1, prowadząc do zahamowania fosforylacji rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1. Mechanizm ten skutkuje zatrzymaniem cyklu komórkowego w fazie G1, zahamowaniem proliferacji limfocytów T oraz innych komórek, a także redukcją angiogenezy i glikolizy w komórkach nowotworowych. W transplantologii ewerolimus stosowany w dawkach 1,5-3 mg/dobę w połączeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami zapobiega odrzucaniu przeszczepu nerki, hamując proliferację limfocytów T aktywowanych antygenem i ekspansję klonalną, jednak wymaga dostosowania dawki cyklosporyny ze względu na nasilanie jej nefrotoksyczności. W badaniach klinicznych III fazy (B201, B251, A2306, A2307) wykazano, że ewerolimus jest nie gorszy od mykofenolanu mofetylu w profilaktyce odrzucania przeszczepu, przy zachowaniu funkcji nerek przy zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę.
anastrozol, angiogeneza, białko cytoplazmatyczne FKBP-12, białko wiążące eukariotyczny czynnik elongacyjny, biopsja, cykl komórkowy, cyklosporyna, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, działanie immunosupresyjne, działanie nefrotoksyczne, działanie przeciwnowotworowe, efekt Warburga, eksemestan, ewerolimus, faza G1 cyklu komórkowego, fosforylacja, glikoliza, interleukina, kortykosteroid, letrozol, mykofenolan mofetylu, nowotwór neuroendokrynny trzustki, odrzucanie przeszczepu, proliferacja limfocytów T, przeszczep allogeniczny, przewlekłe odrzucanie przeszczepu, przeżycie wolne od progresji choroby, rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, receptor estrogenowy, receptor HER2/neu, rybosomalna kinaza S6, szlak sygnałowy mTOR, VEGF - Leksykon chorób i schorzeń
Napad nieświadomości – Patofizjologia i mechanizm
Napady nieświadomości (typ uogólnionych napadów padaczkowych) wynikają z patologicznych, hipersynchronicznych oscylacji w obwodzie korowo-wzgórzowo-korowym (CTC), gdzie kluczową rolę odgrywają neurony jądra siatkowatego wzgórza (nRt), neurony przekaźnikowe wzgórza oraz korowe komórki piramidowe. Mechanizm patofizjologiczny obejmuje prądy wapniowe typu T, zwłaszcza w kanałach CaV3.2, oraz modulację hamowania GABA-B i pobudzenia glutaminianergicznego. Genetyczne mutacje gain-of-function w genie CACNA1H (kodującym kanał wapniowy typu T) są powiązane z dziecięcą padaczką nieświadomości (CAE), co tłumaczy oporność na etosuksymid. Leki hamujące kanały wapniowe typu T, takie jak etosuksymid i walproinian, są skuteczne, natomiast leki wzmacniające hamowanie GABA-B (np. tiagabina, wigabatryna) mogą nasilać napady. Dodatkowo, kanały BK w neuronach linii środkowej wzgórza (MLT) oraz struktury podkorowe, w tym móżdżek i jądra podstawy, mają istotne znaczenie w generowaniu i modulacji napadów, co otwiera nowe możliwości terapeutyczne, np. poprzez inhibitory kanałów BK (paksylina) lub modulację aktywności jąder podstawy (droga SNr-TRN). Wartości częstotliwości wyładowań typu iglica-fala (SWD) wynoszą 2-4 Hz, a czas trwania stanu pro-iktalnego to co najmniej 1 minuta, zaś stan przed-iktalny trwa kilka sekund.
antagonista receptora IL-6, dziecięca padaczka nieświadomości, epileptogeneza, etosuksymid, genetyczna padaczka uogólniona, idiopatyczna padaczka uogólniona, interleukina-6, jądro siatkowate wzgórza, kanał wapniowy typu T, karbamazepina, mielinizacja, mutacja gain-of-function, nadpobudliwość korowa, neuroprzekaźnik, neurotransmisja GABAergiczna, neurotransmisja glutaminianergiczna, płyn mózgowo-rdzeniowy, receptor GABA-A, receptor GABA-B, sieć czołowo-ciemieniowa, szlak sygnałowy mTOR, zonisamid