Sarcoma nabłonkowate
Patofizjologia i mechanizm
Sarcoma nabłonkowate (ES) to rzadki, agresywny mięsak tkanek miękkich, charakteryzujący się utratą funkcji białka INI1 (kodowanego przez gen SMARCB1 na 22q11.2) w ponad 90% przypadków, co prowadzi do deregulacji kompleksu SWI/SNF i nadaktywacji kompleksu PRC2, skutkującej metylacją histonów (H3K27Me3) i zahamowaniem różnicowania komórek. Utrata INI1 może wynikać z delecji homozygotycznych, mutacji punktowych lub mechanizmów epigenetycznych. ES wykazuje także nadekspresję cykliny D1, VEGF oraz aktywację szlaków mTOR, VEGF, EGFR i MET, co ma znaczenie terapeutyczne. Różnice molekularne między typem proksymalnym a dystalnym ES obejmują m.in. nadekspresję MYC i genów cyklu komórkowego w typie proksymalnym oraz wzbogacenie szlaków Notch/Hedgehog i układu immunologicznego w typie dystalnym, co wpływa na agresywność i rokowanie choroby. Genetycznie ES cechuje się złożonym profilem aberracji liczby kopii i wysokim obciążeniem mutacjami, co odróżnia go od złośliwego guza rhabdoidowego (MRT).
W leczeniu ES istotne znaczenie ma tazemetostat – doustny, selektywny inhibitor EZH2, zatwierdzony przez FDA jako terapia pierwszego rzutu w zaawansowanych, nawrotowych lub nieresekcyjnych przypadkach ES z niedoborem INI1. Terapie celowane obejmują także inhibitory kinazy tyrozynowej (np. pazopanib) oraz immunoterapię z użyciem niwolumabu, ipilimumabu, tigolumabu i atezolizumabu, szczególnie w guzach z niedoborem SMARCB1 lub SMARCA4. Pomimo postępów, biologia ES pozostaje słabo poznana, a dalsze badania z wykorzystaniem modeli in vitro i in vivo są niezbędne do lepszego zrozumienia patogenezy i opracowania nowych strategii terapeutycznych, zwłaszcza dla agresywnego wariantu proksymalnego.
Patogeneza sarcoma nabłonkowatego
Sarcoma nabłonkowate (ang. epithelioid sarcoma, ES) jest rzadkim, agresywnym mięsakiem tkanek miękkich, charakteryzującym się zarówno nabłonkowym, jak i mezenchymalnym różnicowaniem. Patogeneza tego nowotworu jest złożona i obejmuje szereg istotnych zmian molekularnych i genetycznych, które przyczyniają się do jego rozwoju i progresji.12
Utrata funkcji INI1/SMARCB1
Najbardziej charakterystyczną zmianą molekularną w sarcoma nabłonkowatym jest utrata funkcji integrase interactor 1 (INI1), występująca w niemal 90% przypadków. INI1 jest kodowany przez gen SMARCB1 zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 22 (22q11.2) i stanowi część kompleksu przebudowy chromatyny SWI/SNF. Kompleks ten mobilizuje nukleosomy i umożliwia ekspozycję DNA na czynniki transkrypcyjne.134
Inaktywacja SMARCB1/INI1 prowadzi do deregulacji genów docelowych, niekontrolowanego wzrostu komórkowego i transformacji nowotworowej. Przywrócenie funkcji SMARCB1 w linii komórkowej ES VAESBJ skutkowało zmniejszeniem proliferacji komórek i ich migracji.1 Funkcja INI1 może zostać utracona na skutek homozygotycznej delecji SMARCB1, delecji bi- lub jednoallelicznej lub mutacji punktowych. Jednak w około 50% przypadków ES oba allele genu pozostają niezmienione, co doprowadziło do odkrycia, że utrata INI1 zachodzi raczej na poziomie epigenetycznym lub poprzez interakcję z mikroRNA w wyciszaniu tego genu.15
Interesujące jest to, że około 90% przypadków ES wykazuje bialleliczne delecje SMARCB1, które są odpowiedzialne za negatywne barwienie immunohistochemiczne SMARCB1/INI1. W części przypadków ES, które mimo negatywnego barwienia SMARCB1/INI1 nie wykazują oczywistych defektów genetycznych SMARCB1 (tzw. SMARCB1-intact ES), sugeruje się, że inaktywacja funkcjonalna SMARCB1 może być osiągana poprzez mechanizmy epigenetyczne.65
Metylacja histonów i kompleks PRC2
Innym mechanizmem odgrywającym kluczową rolę w patogenezie ES są zdarzenia metylacji katalizowane przez metylotransferazy histonowe (HMTs). EZH2, EED, SUZ12 i RBAP48 są podjednostkami kompleksu HMT znanego jako polycomb repressive complex 2 (PRC2), który katalizuje mono-, di- i trimetylację histonu H3 lizyny 27 (H3K27). Trimetylowana forma H3K27Me3 jest związana z represją genów kluczowych dla różnicowania komórek.7
Aktywność PRC2 jest antagonizowana przez wspomniany wyżej kompleks SWI/SNF. Inaktywacja INI1 prowadzi do nadaktywacji kompleksu PRC2, co skutkuje metylacją histonów, promocją proliferacji komórek i wyciszeniem genów odpowiedzialnych za różnicowanie. Potwierdzono to w badaniach eksperymentalnych, gdzie blokada EZH2 mogła indukować apoptozę i znacząco hamować wzrost guzów litych negatywnych dla INI1.75
SMARCB1 negatywnie kontroluje ekspresję cykliny D1, E2F i AURKA, a utrata SMARCB1 w guzach była związana z podwyższoną regulacją tych celów i zaburzeniami cyklu komórkowego. Co istotne, wykazano, że SMARCB1 hamuje EZH2, a w nowotworach z niedoborem SMARCB1, w tym w ES, odnotowano wysoki poziom EZH2.58
Inne szlaki sygnałowe w patogenezie ES
Wysoka ekspresja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) odpowiedzialnego za angiogenezę została opisana w próbkach sarcoma nabłonkowatego, co znalazło zastosowanie kliniczne w stosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak pazopanib, jednak ich skuteczność jest ograniczona.93
W ES opisano również dysregulację białek adhezyjnych. Zgłaszano całkowitą utratę E-kadheryny, glikoproteiny odpowiedzialnej za adhezję międzykomórkową. Odgrywa ona ważną rolę w przejściu nabłonkowo-mezenchymalnym, a jej utrata może być związana z rozprzestrzenianiem się choroby i rozwojem przerzutów.9
Utrata E-kadheryny może być spowodowana nadekspresją dysadheryny, która jest glikoproteiną działającą jako negatywny regulator E-kadheryny. Jej wyższą ekspresję obserwowano głównie w komórkach pochodzących z typu proksymalnego ES, co może do pewnego stopnia wyjaśniać jego gorsze rokowanie.910
Częsta nadaktywacja szlaku sygnałowego mTOR (mammalian target of rapamycin) została również zaobserwowana w sarcoma nabłonkowatym. Z kolei inhibitory kinazy tyrozynowej wykazały zdolność do hamowania szlaków VEGF, EGFR i MET, które są często nadmiernie wyrażane w ES.311
Różnice w ekspresji genów między typami ES
Analizy transkryptomiczne próbek ES ujawniły różnice w ekspresji różnych szlaków regulacyjnych między typami proksymalnym i dystalnym. Proksymalny ES prezentował nadekspresję MYC oraz sygnatur wpływających na cykl komórkowy, syntezę białek i metabolizm chromatyny.1213
Wariant dystalny charakteryzuje się wzbogaceniem szlaków regulacji Notch/Hedgehog i układu immunologicznego, które przewidują zwiększoną ekspresję antygenów HLA klasy 1 i bardziej wyraźną infiltrację immunologiczną. Obserwacje te mogą częściowo wyjaśniać różnice w odpowiedzi na obecne terapie i sugerować możliwe przyszłe kierunki badań i prób klinicznych.1213
Czynniki genetyczne i genomika ES
W przeciwieństwie do wielu mięsaków, które dotykają młodszych pacjentów (zwłaszcza złośliwych guzów rhabdoidowych), analiza genomowa ES za pomocą sekwencjonowania nowej generacji ujawniła złożone aberracje liczby kopii (z 22q11.2 i 12p13 jako najczęstszymi stratami) i wysokie ogólne obciążenie mutacjami. Odkrycia te wspierają diagnostykę różnicową między ES a złośliwym guzem rhabdoidowym.14
SMARCB1 jest najczęściej mutowanym genem, z inaktywacją lub bez inaktywacji jego drugiego allelu. W sekwencjonowaniu RNA transkryptom wykazuje unikalny profil, który nie grupuje się z żadnym konkretnym typem tkanki ani z innymi systemami modelowymi aberracji SWI/SNF.14
Badanie cytogenetyczne wykazuje częstą inaktywację genu supresorowego SMARCB1/INI1 w obu typach ES. Ten sam gen jest zaangażowany w rozwój złośliwego guza rhabdoidowego (MRT) dotykającego dzieci. Cechy, które odróżniają ES od MRT, obejmują: i) obecność komórek nabłonkowatych, wrzecionowatych i rhabdoidowych w ES w przeciwieństwie do monomorficznych komórek rhabdoidowych w MRT, ii) w ES obserwuje się delecje SMARCB1/INI1, podczas gdy w MRT występują częste mutacje punktowe, iii) CD34 wyrażany w 50% ES jest konsekwentnie negatywny w MRT.15
Rola cykliny D1 i innych czynników
Badanie cytogenetyczne ES metodą porównawczej hybrydyzacji genomowej wykazało powtarzające się zyski w chromosomie 11q13, regionie zawierającym wiele genów, w tym gen cykliny D1. Dane wyraźnie pokazują, że białko cykliny D1 jest nadekspresjonowane w ES, sugerując rolę tego regulatora cyklu komórkowego w patogenezie sarcoma nabłonkowatego. Wysoki poziom ekspresji białka cykliny D1 w ES wydaje się być regulowany przez mechanizmy translacyjne i/lub post-translacyjne.16
Intrygujące jest to, że odnotowano związek z wcześniejszym urazem w miejscu guza w nawet 27% przypadków. Jednak wcześniejszy uraz dystalnej kończyny jest logicznie częstym zdarzeniem, co utrudnia jednoznaczne spekulacje na temat jego roli jako zdarzenia inicjującego.1718
Mechanizm powstawania sarcoma nabłonkowatego
Zmiany w DNA i inicjacja nowotworu
Sarcoma nabłonkowate rozpoczyna się, gdy komórki tkanek miękkich ulegają zmianom w swoim DNA. DNA komórki zawiera instrukcje, które przekazują komórce, co ma robić. W zdrowych komórkach DNA daje instrukcje do wzrostu i namnażania się w określonym tempie. Instrukcje te nakazują komórkom umierać w określonym czasie.19
W komórkach nowotworowych zmiany w DNA dają inne instrukcje. Zmiany te nakazują komórkom nowotworowym szybko rosnąć i namnażać się. Komórki nowotworowe mogą nadal żyć, podczas gdy zdrowe komórki umierałyby. Powoduje to nadmiar komórek, które mogą tworzyć guz wyczuwalny przez skórę. Komórki te mogą oderwać się i rozprzestrzenić na węzły chłonne oraz inne części ciała. Gdy nowotwór się rozprzestrzenia, nazywany jest nowotworem przerzutowym.19
Znaczenie utraty funkcji SMARCB1/INI1 w mechanizmie rozwoju ES
Dokładny mechanizm działania SMARCB1 jako supresora nowotworowego opiera się na interakcji z kilkoma szlakami, w tym proliferacji i przeżycia komórek. W badaniach na modelach zwierzęcych udowodniono, że niedobór smarcb1 wraz z współistniejącą mutacją TP53 jest wystarczający do wywołania rozwoju ES.520
W wyniku utraty SMARCB1 dochodzi do szybkiej proliferacji komórek i akumulacji mutacji. Ponieważ donoszono, że sarcoma nabłonkowate ma stosunkowo wysoką częstość mutacji, jest ono kandydatem do terapii inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych.21
Różnice w mechanizmie rozwoju między typami ES
Proksymalny typ ES często wykazuje cechy rhabdoidowe i znacząco wyższą częstość inwazji naczyniowej niż klasyczny typ ES. Wyniki te wskazują, że proksymalny typ ES ma bardziej agresywny charakter histologiczny niż klasyczny typ ES.2223
Proksymalny typ ES jest również bardziej powszechny u osób dorosłych w średnim wieku i ma gorsze rokowanie niż typ konwencjonalny/klasyczny. Genetycznie proksymalny typ ES jest odróżniany przez delecję molekularną INI1, podczas gdy klasyczny ES charakteryzuje się zachowaną, lecz dysfunkcyjną ekspresją INI1.2413
Klasyczny ES cechuje się podwyższoną ekspresją GLI3, FYN i CXCL12, wraz z nadaktywnymi szlakami Notch/Hedgehog i antygenami HLA klasy 1. Natomiast proksymalny ES wykazuje nadekspresję MYC i zwiększoną regulację genów związanych z cyklem komórkowym, metabolizmem chromatyny i syntezą białek.13
Molekularna charakterystyka ES
Sarcoma nabłonkowate ma złożony genom z wysokim wskaźnikiem mutacji, porównywalnym do raka jajnika. Ponad 90% przypadków ES charakteryzuje się utratą funkcji integrase interactor 1 (INI1; SMARCB1/hSNF5 regulator chromatyny, podrodzina B, członek 1 lub supresor złośliwego guza rhabdoidowego).20
W ES wiele mechanizmów prowadzi do inaktywacji SMARCB1, w tym homozygotyczne delecje, delecja monoalleliczna, nonsensowne mutacje punktowe, mechanizmy epigenetyczne i regulacja w dół mRNA przez mikroRNA. Utrata ekspresji INI1 jest charakterystyczna zarówno dla konwencjonalnego ES, jak i proksymalnego ES.20
Zarówno klasyczny, jak i proksymalny typ ES są związane z prawie całkowitą utratą ekspresji białka jądrowego SMARCB1 (INI1), z wyjątkiem niezwykle rzadkich guzów z zachowanym SMARCB1. Gen SMARCB1 (zwany również BAF47, INI1 lub SNF5), zlokalizowany na 22q11.23, koduje białko, które jest częścią kompleksu przebudowy chromatyny SWI/SNF obecnego w normalnych komórkach.25
W immunohistochemii, powtarzająca się utrata SMARCB1 (INI1) jest obserwowana w ograniczonej liczbie typów nowotworów, w których mechanizmy utraty białka mogą być różne. W ES delecje bialleliczne SMARCB1 zostały wykazane za pomocą analizy FISH; rzadziej wykrywano również delecje monoalleliczne i heterogenne wzorce FISH.25
Ekstremalna mniejszość ES zachowuje ekspresję białka SMARCB1 (INI1), zamiast tego wykazując nieprawidłową ekspresję innych członków kompleksu przebudowy chromatyny SWI/SNF, takich jak SMARCA4 (BRG1), SMARCC1 (BAF155) lub SMARCC2 (BAF170); takie przypadki skorelowano z morfologią rhabdoidową i niekorzystnym rokowaniem, szczególnie wśród proksymalnych typów ES.25
Niepewne pochodzenie i histogeneza
Mimo wielu badań, histogeneza sarcoma nabłonkowatego pozostaje niejasna. Ten złośliwy nowotwór mezenchymalny wykazuje cechy cytomorfologiczne nabłonka i przeważnie fenotyp nabłonkowy. Badania strukturalne i immunohistochemiczne sugerują wielokierunkowe różnicowanie, w tym nabłonkowe, histiocytyczne, fibroblastyczne, miofibroblastyczne, śródbłonkowe i okołonerwowe.2615
Opierając się na tych ustaleniach, można stwierdzić, że sarcoma nabłonkowate jest wysoce sterowane przez epigenetykę, ponieważ mimo licznych wysiłków mających na celu poznanie genetyki ES, jedyną powtarzającą się zmianą wykrytą do tej pory w tym bardzo rzadkim i agresywnym mięsaku jest inaktywacja funkcjonalna SMARCB1.27
Charakteryzacja proteomu ES i lepsze zdefiniowanie szlaków molekularnych specyficznie dotkniętych przez utratę SMARCB1 może pomóc w określeniu mechanizmów molekularnych powstawania i progresji ES oraz ujawnić nowe luki terapeutyczne.27
Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych
Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych sarcoma nabłonkowatego ma istotne znaczenie kliniczne. Tazematostat, inhibitor wzmacniacza zeste homolog 2 (EZH2), który działa na guzy z niedoborem integrase interactor 1, jest rozważany w leczeniu zaawansowanych przypadków.2829
Wgląd mechanistyczny w pierwotną przyczynę ES doprowadził do opracowania obiecującej terapii celowanej. Jak wspomniano wcześniej, ponad 90% guzów ES wykazuje utratę funkcji INI1. INI1 jest supresorem nowotworowym, który hamuje enzym EZH2, pośrednio stymulując transkrypcję genów supresorowych nowotworów. Tazemetostat jest nowym inhibitorem EZH2, który został opracowany do leczenia ES.29
Doprowadziło to do wytycznych NCCN wymieniających tazemetostat jako preferowane leczenie nawracającego, przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego i nieresekcyjnego ES.29
Obecnie, pacjenci z ES są zapisywani do badania niwolumabu i ipilimumabu u dzieci i młodych dorosłych z nowotworami negatywnymi dla INI1 oraz tigolumabu i atezolizumabu w leczeniu guzów z niedoborem SMARCB1 lub SMARCA4.21
Nowe strategie terapeutyczne są kluczowe, szczególnie dla agresywnego wariantu proksymalnego. Tazemetostat, doustny selektywny inhibitor histonowej metylotransferazy wzmacniacza zeste homolog 2 (EZH2), niedawno uzyskał zatwierdzenie FDA jako leczenie pierwszego rzutu dla pacjentów z ES.13
Ze względu na rzadkość ES, jego biologia jest nadal słabo zrozumiana, a dalsze intensywne badania są niezbędne. Dzięki niedawnym postępom w zakresie pierwotnych kultur pochodzących od pacjentów i ksenoprzeszczepów, organoidów, modeli myszy i danio pręgowanego, można lepiej scharakteryzować naturalną historię choroby.12
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Epithelioid SarcomaâFrom Genetics to Clinical Practicehttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463637/
Loss of integrase interactor 1 (INI1) function is the most common alteration found in ES, occurring in nearly 90% of cases. INI1 is coded by the SMARCB1 gene located on the long arm of chromosome 22 (22q11.2) and is a member of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex. This complex mobilizes nucleosomes and causes the exposition of DNA to transcription factors. Biallelic inactivation of INI1 occurs in strictly defined malignant rhabdoid tumors of infancy, which confirmed its functions as a tumor-suppressor gene. SMARCB1/INI1 inactivation leads to the deregulation of targeted genes, uncontrolled cellular growth, and neoplastic transformation. The restoration of SMARCB1 resulted in the reduced cell proliferation and migration of the ES VAESBJ cell line. INI1 function can be lost due to the homozygous deletion of SMARCB1, bi- or single-allelic deletion, or point mutations; however, in up to 50% of ES cases, both alleles of the gene are intact, which has led to the discovery that INI1 loss is caused rather at the epigenetic level or interaction with microRNA in the silencing of this gene. […]
- #2 Epithelioid Sarcoma – StatPearls – NCBI Bookshelfhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532911/
Epithelioid sarcoma is a rare and aggressive soft tissue sarcoma characterized by both epithelial and mesenchymal differentiation. […] Epithelioid sarcomas are malignant tumors with both mesenchymal and epithelial cell differentiation. Up to 90% of epithelioid sarcomas show loss of integrase interactor-1 (INI-1) expression. […] A spectrum of gene deletions and rearrangements, including translocation events involving the 22q11 locus, are responsible for tumorigenesis in INI-1 deficient epithelioid sarcomas. […] Epithelioid sarcoma is associated with a high rate of distant metastases, with recent studies suggesting a distant metastasis rate of up to 50%. […] Prognosis, as with most malignancies, is primarily determined by the clinical stage of the disease. Epithelioid sarcoma prognosis is most closely associated with tumor size, vascular invasion, resectability, and metastases.
- #3 Epithelioid sarcoma – Wikipediahttps://en.wikipedia.org/wiki/Epithelioid_sarcoma
Epithelioid sarcoma is a rare soft tissue sarcoma arising from mesenchymal tissue and characterized by epithelioid-like features. […] The most common genetic mutation (found in 80-90% of epithelioid sarcomas) is the inactivation of the SMARCB1 gene, or the loss of protein INI1 function. […] Loss of SMARCB1 function is the most common genetic mutation observed in epithelioid sarcoma, and this dysfunction is likely a major driver of disease progression. […] The frequent overactivation of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling has also been observed in epithelioid sarcoma. […] Tyrosine kinase inhibitors have been shown to inhibit the VEGF, EGFR, and MET pathways that are frequently over-expressed in epithelioid sarcoma. […] Researchers in Texas are investigating whether or not HDAC inhibitors can reverse the loss of INI1 function that is characteristic of epithelioid sarcoma.
- #4 Beyond SMARCB1 Loss: Recent Insights into the Pathobiology of Epithelioid Sarcomahttps://www.mdpi.com/2073-4409/11/17/2626
Epithelioid sarcoma (ES) is a very rare and aggressive mesenchymal tumor of unclear origin and uncertain lineage characterized by a prevalent epithelioid morphology. The only recurrent genetic alteration reported in ES as yet is the functional inactivation of SMARCB1 (SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1), a key component of the SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable) chromatin remodeling complexes. […] How SMARCB1 deficiency dictates the clinicopathological characteristics of ES and what other molecular defects concur to its malignant progression is still poorly understood. This review summarizes the recent findings about ES pathobiology, including defects in chromatin remodeling and other signaling pathways and their role as therapeutic vulnerabilities.
- #5 Beyond SMARCB1 Loss: Recent Insights into the Pathobiology of Epithelioid Sarcomahttps://www.mdpi.com/2073-4409/11/17/2626
Inactivating SMARCB1 deletions may be wide and involve neighboring genes such as BCR, which has been reported to be deleted in about 50% of ES, and EWSR1 (EWS RNA Binding Protein 1). […] In the fraction of ES that, although negative for SMARCB1/INI1 immunostaining, lack obvious SMARCB1 genetic defects (SMARCB1-intact ES), it has been suggested that SMARCB1 functional inactivation may be achieved through epigenetic mechanisms. […] The mechanism of action of SMARCB1 as a tumor suppressor relies on the intersection with several pathways, including cell proliferation and survival. […] SMARCB1 negatively controls cyclin D1, E2F, and AURKA expression, and the loss of SMARCB1 in tumors was associated with an upregulation of these targets and cell cycle perturbation. […] Notably, SMARCB1 was shown to repress EZH2 and, accordingly, high levels of EZH2 have been reported in SMARCB1-deficient tumors, including ES.
- #6 Beyond SMARCB1 Loss: Recent Insights into the Pathobiology of Epithelioid Sarcomahttps://www.mdpi.com/2073-4409/11/17/2626
A molecular hallmark of ES is the loss of SMARCB1/INI1 protein expression, although extremely rare cases compatible with ES diagnosis but retaining SMARCB1/INI1 immunostaining (SMARCB1-proficient ES) are described in the literature. […] SMARCB1 (SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1), a.k.a. INI1 (Integrase Interactor 1), is a subunit of the mammalian SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable) ATP-dependent chromatin remodeling complexes. […] SMARCB1 maps to chromosome 22q11. Although, in general, ES features a complex karyotype, with several numerical and structural alterations, chromosome defects involving 22q have been reported since the 1990s. […] About 90% of ES harbor biallelic SMARCB1 deletions, which account for their negative SMARCB1/INI1 immunostaining.
- #7 Epithelioid SarcomaâFrom Genetics to Clinical Practicehttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463637/
Other mechanisms that play a crucial role in the pathogenesis of ES are the methylation events catalyzed by histone methyltransferases (HMTs). EZH2, EED, SUZ12, and RBAP48 are the subunits of the HMT complex known as polycomb repressive complex 2 (PRC2), which catalyzes the mono-, di-, and trimethylation of histone H3 lysine 27 (H3K27). The trimethylated form of H3K27Me3 is connected with the repression of genes crucial for cell differentiation. PRC2 activity is antagonized by the above-mentioned SWI/SNF complex. INI1 inactivation results in overactivation of the PRC2 complex, leading to the methylation of histones, promotion of cell proliferation, and silencing the genes responsible for differentiation. It has been confirmed in experimental studies where the blockade of EZH2 could induce apoptosis and significantly retard the growth of INI1-negative solid tumors. […]
- #8 Distal and proximal epithelioid sarcoma â differences in diagnosis and similarities in treatment | Krotewicz | Oncology in Clinical Practicehttps://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/view/99119
Functional genomic analysis of epithelioid sarcoma reveals distinct proximal and distal subtype biology. […] High EZH2 expression is correlated to metastatic disease in pediatric soft tissue sarcomas. […] SMARCB1/INI1 tumor suppressor gene is frequently inactivated in epithelioid sarcomas. […] Loss of IGFBP7 expression and persistent AKT activation contribute to SMARCB1/Snf5-mediated tumorigenesis.
- #9 Epithelioid SarcomaâFrom Genetics to Clinical Practicehttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463637/
High expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) is responsible for angiogenesis and has been described in epithelioid sarcoma samples, which have found implication in the clinical utility of tyrosine kinase inhibitors, such as pazopanib; however, their efficacy is limited and is described in a further section. […] […] The dysregulation of adhesion proteins is also described in ES. Complete loss of E-cadherin, a glycoprotein responsible for cell-cell adhesion, has been reported. It plays an important role in epithelial-to-mesenchymal transition; thus, its loss may be involved in the spread of the disease and development of metastases. The loss of E-cadherin can be caused by the overexpression of dysadherin, which is a glycoprotein that acts as a negative regulator of E-cadherin. Its higher expression was observed mainly in cells derived from proximal-type ES which can, to some extent, explain its worse prognosis. […]
- #10 Epithelioid Sarcomahttp://www.thedoctorsdoctor.com/diseases/epithelioidsarcoma.htm
We conclude that proximal-type epithelioid sarcomas are rare, undifferentiated soft-tissue sarcomas of adults, with epithelioid features and a frequent rhabdoid phenotype. […] These tumors, when arising in proximal locations, have a much worse prognosis than those arising in distal locations. […] Dysadherin expression in epithelioid sarcoma is a significant poor prognostic factor and that it is a powerful diagnostic marker for distinguishing epithelioid sarcoma, including the proximal-type epithelioid sarcoma, from malignant rhabdoid tumor. […] In epithelioid sarcoma, especially in proximal-type epithelioid sarcoma, increased cell disadhesion and motility by dysadherin plays an important role to acquire aggressive biological behavior.
- #11 Epithelioid sarcoma expresses epidermal growth factor receptor but gene amplification and kinase domain mutations are rare | Modern Pathologyhttps://www.nature.com/articles/modpathol20102
Epithelioid sarcoma is a rare, malignant, soft tissue neoplasm that can be classified into proximal, distal and fibroma-like subtypes. […] The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a novel therapeutic target in carcinomas. […] In all, 14 of the 15 epithelioid sarcomas (93%) showed expression of EGFR by immunohistochemistry. […] No amplification or polysomy of the EGFR gene or mutations of the tyrosine kinase domain of EGFR (exons 18-21) were detected. […] Thus, the benefit of targeted therapy against EGFR in patients with epithelioid sarcoma remains to be determined. […] The present data indicate that although all three subtypes of epithelioid sarcoma express EGFR, kinase domain mutations and gene amplification are rare or absent. […] To our knowledge, this study is the first to report EGFR gene amplification and kinase mutation status in epithelioid sarcoma.
- #12 Epithelioid SarcomaâFrom Genetics to Clinical Practicehttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463637/
Transcriptomic analyses of ES samples have revealed differences in the expression of various regulatory pathways between proximal and distal types. Proximal ES presented with the overexpression of MYC and signatures impacting the cell cycle, protein synthesis, and chromatin metabolism. The distal variant is characterized by an enrichment in Notch/Hedgehog and immune system regulation pathways that predict increased class 1 human leukocyte antigens (HLA) expression and more pronounced immune infiltration. These observations may partially explain differences in response to current therapies and suggest possible future directions for research and clinical trials. […] […] Due to the rarity of ES, its biology is still poorly understood, and further extensive research is necessary. With recent advantages in the area of patient-derived primary cultures and xenografts, organoids, mice, and zebrafish models, the natural history of the disease can be better characterized.
- #13 Distal and proximal epithelioid sarcoma â differences in diagnosis and similarities in treatment | Krotewicz | Oncology in Clinical Practicehttps://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/view/99119
Epithelioid sarcoma (ES) comprises two subtypes, distal and proximal. […] Proximal ES is distinguished by the molecular deletion of INI1, while classic ES is characterized by retained dysfunctional INI1 expression. […] Classic ES features elevated expression of GLI3, FYN, and CXCL12, along with overactive Notch/Hedgehog pathways and class 1 human leukocyte antigens (HLA). […] In contrast, proximal ES demonstrates MYC overexpression and upregulation of genes associated with the cell cycle, chromatin metabolism, and protein synthesis. […] New therapeutic strategies are crucial, especially for the aggressive proximal variant. […] Tazemetostat, an oral selective inhibitor of the histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), has recently gained FDA approval as a first-line treatment for ES patients.
- #14 Epithelioid Sarcoma – SFAhttps://curesarcoma.org/sarcoma-subtypes/epithelioid-sarcoma/
Unlike in many sarcomas that affect younger patients (especially malignant rhabdoid tumors), genomic analysis of ESs by next-generation sequencing has revealed complex copy-number aberrations (with 22q11.2 and 12p13 being the most frequent losses) and a high overall mutation burden, findings that support the differential diagnosis between ES and malignant rhabdoid tumor. […] SMARCB1 is the most frequently mutated gene, with or without inactivation of its second allele. […] By RNA sequencing, the transcriptome shows a unique profile that does not cluster with any particular tissue type or with other SWI/SNF-aberrant model systems.
- #15 Epithelioid Sarcoma: An overview with emphasis on its differentiation from morphologic mimics – JDPOhttps://www.jdpo.org/html-article/15946
Epithelioid sarcoma (ES) is a malignant mesenchymal neoplasm that exhibits epithelioid cytomorphology and a predominantly epithelial phenotype. […] Loss of nuclear expression of SMARC B1 protein/ INI 1 has also been observed in both types of ES. […] Most of the studies have shown that ES has characteristic co-expression of epithelial markers like CK, EMA and mesenchymal markers like Vimentin, CD 34 (in approximately 50% cases). […] Cytogenetic analysis shows frequent inactivation of SMARCB1/INI1 tumor suppressor gene in both types of ES. […] The same gene is involved in the development of malignant rhabdoid tumor (MRT) affecting children. […] Features that differentiate ES from MRT include i) presence of epithelioid, spindle and rhabdoid cells in ES as against monomorphic rhabdoid cells in MRT, ii) SMARCB1/INI1 deletions are observed in ES while in MRT, there are frequent point mutations, iii) CD34 expressed in 50% of ES is consistently negative in MRT.
- #16 Epithelioid Sarcomahttp://www.thedoctorsdoctor.com/diseases/epithelioidsarcoma.htm
Epithelioid sarcoma is a distinctive, aggressive soft tissue tumor typically presenting as a subcutaneous or deep dermal mass in the distal extremities of young adults. […] A recent cytogenetic study of epithelioid sarcoma by conventional metaphase comparative genomic hybridization reported recurrent gains at chromosome 11q13, a region containing many genes, including the cyclin D1 gene. […] Our data clearly demonstrate that cyclin D1 protein is upregulated in epithelioid sarcoma, suggesting a role for this cell cycle regulator in the pathogenesis of epithelioid sarcoma. […] The high level of cyclin D1 protein expression in epithelioid sarcoma appears to be regulated by translational and/or post-translational mechanisms. […] The significance of development of ES on a healed burn scar is uncertain, but may suggest a possible causal relationship.
- #17 Epithelioid Sarcoma | Treatment & Management | Point of Carehttps://www.statpearls.com/point-of-care/449
Epithelioid sarcomas are malignant tumors with both mesenchymal and epithelial cell differentiation. Up to 90% of epithelioid sarcomas show loss of integrase interactor-1 (INI-1) expression. INI-1 is part of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, which is expressed in all normal nucleated cells. This chromatin remodeling complex is essential for biological function as it alters nucleosomes to allow for DNA transcription. […] A spectrum of gene deletions and rearrangements, including translocation events involving the 22q11 locus, are responsible for tumorigenesis in INI-1 deficient epithelioid sarcomas. […] Intriguingly, an association with prior trauma at the site of the tumor has been noted in up to 27% of occurrences. However, previous trauma to the distal extremity is logically a common occurrence, making it difficult to definitively speculate on its role as an inciting event.
- #18 Epithelioid sarcoma | Radiology Reference Article | Radiopaedia.orghttps://radiopaedia.org/articles/epithelioid-sarcoma?embed_domain=external.radpair.com%252527%25255b0%25255dfavicon.ico%252527%25255b0%25255dfavicon.icofavicon.icofavicon.ico
Epithelioid sarcomas are malignant usually slow-growing mesenchymal tumors of unknown and multidirectional differentiation. […] The etiology of epithelioid sarcomas is unknown. Some studies have been reporting a previous trauma which at this point is considered a probable coincidence. […] Epithelioid sarcomas are associated with mutations of the SMARCB1 or INI1 gene resulting in a loss of SMARCB1 nuclear protein expression.
- #19 Epithelioid sarcoma – Symptoms and causes – Mayo Clinichttps://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/epithelioid-sarcoma/symptoms-causes/syc-20577574
Epithelioid sarcoma starts when soft tissue cells get changes in their DNA. A cell’s DNA holds the instructions that tell the cell what to do. In healthy cells, the DNA gives instructions to grow and multiply at a set rate. The instructions tell the cells to die at a set time. In cancer cells, the DNA changes give different instructions. The changes tell the cancer cells to grow and multiply quickly. Cancer cells can keep living when healthy cells would die. This causes too many cells. […] The cancer cells might form a growth that can be felt through the skin. The cells can break away and spread to lymph nodes and to other parts of the body. When cancer spreads, it’s called metastatic cancer.
- #20 Epithelioid sarcoma | Czarnecka | Nowotwory. Journal of Oncologyhttps://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/view/94810
Epithelioid sarcoma (ES) is a very rare sarcoma characterized by loss of INI1. […] Epithelioid sarcoma has a complex genome with a high mutational rate that is comparable to that of ovarian carcinoma. More than 90% of ES cases are characterized by the loss of function of integrase interactor 1 (INI1; SMARCB1/ hSNF5 chromatin regulator, subfamily B, member 1 or malignant rhabdoid tumor suppressor). […] In ES, multiple mechanisms lead to inactivation of SMARCB1, including homozygous deletions, monoallelic deletion, nonsense point mutations, epigenetic mechanisms, and microRNA downregulation of mRNA. […] The loss of INI1 expression is characteristic for both conventional ES and proximal ES. […] In an animal model, it was proven that smarcb1 deficiency with concordant TP53 mutation is sufficient to induce the development of ES.
- #21 Epithelioid sarcoma | Czarnecka | Nowotwory. Journal of Oncologyhttps://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/view/94810
As a result, SMARCB1 loss results in the fast proliferation of cells and mutation accumulation. […] As ES sarcoma was reported to have a relatively high mutation rate, it is a candidate for immune checkpoint inhibitor therapies. […] Currently, patients with ES are enrolled in a study of nivolumab and ipilimumab in children and young adults with INI1 negative cancers and tigolumab and atezolizumab for the treatment of SMARCB1 or SMARCA4 deficient tumors.
- #22https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-014-4294-1
Epithelioid sarcoma (ES) is an extremely rare soft tissue sarcoma. […] The proximal subtype was significantly correlated with a proximal tumor location, distant metastases at presentation, presence of rhabdoid cells, a higher tumor grade, and vascular invasion. […] Proximal-type ES has significantly more aggressive clinicopathological features than classic-type ES, and lymph node or distant metastasis has the most critical impact on prognosis. […] Unfavorable prognostic factors for overall survival (OS) have been reported to include a proximal location. […] Recently, several authors have reported that the proximal subtype has a poor prognosis. […] Proximal-type ES frequently shows rhabdoid features. […] Proximal-type ES also showed a significantly higher rate of vascular invasion than classic-type ES.
- #23https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-014-4294-1
These results indicate that proximal-type ES has a more histologically aggressive nature than classic-type ES. […] In our present series, the presence of lymph node metastasis was the only independent risk factor for DMFS. […] Distant metastasis was the only independent factor predictive of a poor outcome. […] We found that proximal-type ES had significantly higher clinicopathological aggressiveness than classic-type ES, and was associated with a proximal tumor location, a higher tumor stage, presence of rhabdoid cells, a higher tumor grade, and vascular invasion. […] Lymph node and distant metastases had the most critical impact on prognosis.
- #24 Epithelioid sarcoma in the chest wall: a case report and literature review | Surgical Case Reports | Full Texthttps://surgicalcasereports.springeropen.com/articles/10.1186/s40792-018-0483-7
Epithelioid sarcoma (ES) is a rare variant of soft tissue sarcoma. The proximal type of ES occurs in various locations. […] ES represents less than 1.0% of all sarcomas. […] Two subtypes of ES are currently recognized, including (i) the conventional/ classic type and (ii) the proximal type. The proximal type of ES occurs in various locations, such as truncal tissue, and the buttocks, thighs, head, and neck. […] Proximal-type ES tends to affect the older population and has a worse prognosis than the conventional/classic type. […] Surgical resection with a tumor-free margin is essential in malignant soft tissue tumors, including ES, to prevent recurrence. […] ES is defined as a malignant mesenchymal neoplasm that exhibits epithelioid cytomorphology and is predominantly an epithelioid phenotype. Pathologically, ES characteristically shows diffuse expression of epithelial membrane antigen and cytokeratins, which is similar to metastatic carcinoma. […] However, CD34 is expressed in half of ES cases and INI1 (also known as hSNF5, SMARCB1, and BAF47) is deficient in approximately 90% of ES cases in contrast to metastatic carcinoma. […] Therefore, these immunohistochemical stains were helpful for diagnosing ES.
- #25 Epithelioid Sarcoma – SFAhttps://curesarcoma.org/sarcoma-subtypes/epithelioid-sarcoma/
Both classic and proximal-type ESs are associated with almost complete loss of SMARCB1 (INI1) nuclear protein expression, except for extremely rare SMARCB1-retained tumors. […] The SMARCB1 gene (also called BAF47, INI1, or SNF5), located on 22q11.23, encodes a protein that is part of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex present in normal cells. […] By immunohistochemistry, recurrent loss of SMARCB1 (INI1) is seen in a limited variety of tumor types, within which the mechanisms of protein loss can be distinct. […] In ES, SMARCB1 biallelic deletions have been demonstrated by FISH analysis; less frequently, monoallelic deletions and heterogeneous FISH patterns have also been detected. […] An extreme minority of ESs retain SMARCB1 (INI1) protein expression, instead exhibiting abnormal expression of other SWI/SNF chromatin-remodeling complex members, such as SMARCA4 (BRG1), SMARCC1 (BAF155), or SMARCC2 (BAF170); such cases have been correlated with rhabdoid morphology and with adverse prognosis, especially among proximal-type ESs.
- #26 Pathology Outlines – Epithelioid sarcomahttps://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissueepithelioidsarcoma.html
A malignant mesenchymal neoplasm that exhibits epithelioid cytomorphology and a predominantly epithelial phenotype […] Tumor of uncertain differentiation […] Structural and immunohistochemical studies suggest a multidirectional differentiation, including epithelial, histiocytic, fibroblastic, myofibroblastic, endothelial and perineural […] High frequency of SMARCB1 (INI1) deletion (22q11) […] Proximal epithelioid sarcoma often shows prominent intracytoplasmic intermediate filament aggregates that often take the shape of paranuclear whorls in keeping with the rhabdoid phenotype.
- #27 Beyond SMARCB1 Loss: Recent Insights into the Pathobiology of Epithelioid Sarcomahttps://www.mdpi.com/2073-4409/11/17/2626
Based on these findings, EZH2-inhibitors have been considered as a potential therapeutic strategy in SMARCB1-deficient tumors. […] Despite numerous efforts to elucidate the genetics of ES, the only recurrent alteration detected to date in this very rare and aggressive sarcoma is the functional inactivation of SMARCB1. This suggests that ES is strongly driven by epigenetics. Characterizing the proteome of ES and better defining the molecular pathways specifically affected by the loss of SMARCB1 may help to define the molecular mechanisms of ES inception and progression and disclose novel therapeutic vulnerabilities.
- #28 Epithelioid sarcoma: A rare neoplasm presenting in a sporotrichoid pattern – Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprologyhttps://ijdvl.com/epithelioid-sarcoma-a-rare-neoplasm-presenting-in-a-sporotrichoid-pattern/
Histopathology is diagnostic and magnetic resonance imaging is useful in determining the extent of the tumor. Microscopically, there are loosely cohesive to dyscohesive tumor cells with polygonal/epithelioid appearance and abundant cytoplasm, admixed with oval-shaped cells in a collagenous and myxoid stroma, as seen in the present case. […] Radical excision is the primary treatment modality, however, recurrences have been observed even after amputation. The estimated five-year survival rate is 50-79%. Tazematostat, an enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) inhibitor, which acts on integrase interactor 1-deficient tumors, has been considered in the treatment of advanced cases.
- #29 3 Things You Should Know About Identifying and Treating Epithelioid Sarcomahttps://www.cancernetwork.com/view/3-things-you-should-know-about-identifying-and-treating-epithelioid-sarcoma
Epithelioid sarcoma (ES) is a rare form of soft tissue sarcoma (STS) that accounts for fewer than 1% of STS cases. The distinctive mutation in ES is a loss of INI1 function, which is present in over 90% of tumors regardless of subtype. […] Mechanistic insight into the root cause of ES has led to the development of a promising targeted treatment, however. As mentioned above, over 90% of ES tumors demonstrate a loss of INI1 function. INI1 is a tumor suppressor that inhibits the EZH2 enzyme, indirectly stimulating the transcription of tumor suppressor genes. Tazemetostat is a novel EZH2 inhibitor that was developed to treat ES. […] This has led to NCCN guidelines listing tazemetostat as the preferred treatment for recurrent, metastatic, or locally advanced and unresectable ES.