metylotransferaza histonowa
Metylotransferaza histonowa to enzym należący do grupy transferaz, który katalizuje przeniesienie grup metylowych z donora (najczęściej S-adenozylometioniny, SAM) na reszty aminokwasowe histonów. Histony są białkami tworzącymi rdzeń nukleosomów, wokół których owija się DNA, tworząc chromatynę.
Metylacja histonów jest kluczową modyfikacją epigenetyczną, która wpływa na strukturę chromatyny oraz regulację ekspresji genów. W zależności od pozycji metylacji (najczęściej na resztach lizyny lub argininy) oraz liczby przyłączonych grup metylowych (mono-, di- lub trimetylacja), efekt biologiczny może być aktywujący lub hamujący transkrypcję genów.
Zaburzenia aktywności metylotransferaz histonowych wiążą się z licznymi chorobami, w tym nowotworami, zaburzeniami neurodegeneracyjnymi oraz wadami rozwojowymi. Na przykład nadekspresja EZH2 (metylotransferazy histonowej H3K27) obserwowana jest w wielu typach nowotworów, co czyni ten enzym potencjalnym celem terapeutycznym.
W praktyce klinicznej opracowywane są inhibitory metylotransferaz histonowych jako potencjalne leki przeciwnowotworowe. Niektóre z nich, jak tazemetostat (inhibitor EZH2), zostały już zatwierdzone do leczenia określonych typów nowotworów, takich jak nabłonkowy mięsak tkanek miękkich czy chłoniak grudkowy.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Sarcoma nabłonkowate – Etiologia i przyczyny
Sarcoma nabłonkowate jest rzadkim, złośliwym nowotworem tkanek miękkich, którego główną etiologiczną determinantą jest inaktywacja genu supresorowego SMARCB1/INI1 (chromosom 22q11.2), obserwowana w 80-90% przypadków. Utrata funkcji tego genu prowadzi do dysregulacji kompleksu SWI/SNF, co skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek i transformacją nowotworową. Kluczowe mechanizmy molekularne obejmują nadaktywację PRC2, metylację histonu H3K27, zwiększoną ekspresję VEGF, utratę E-kadheryny oraz aktywację szlaku PI3K/AKT/mTOR. W etiologii uwzględnia się także delecje genów i rearanżacje, w tym translokacje w locus 22q11. Dodatkowo, metylotransferazy histonowe odgrywają rolę w represji genów różnicowania komórek, co sprzyja progresji nowotworu.
angiogeneza, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, delecja genu, dysfagia, E-kadheryna, gen SMARCB1, gen supresorowy nowotworu, inaktywacja SMARCB1, kompleks PRC2, metylotransferaza histonowa, nerwiakowłókniakowatość, nowotwór tkanek miękkich, obrzęk limfatyczny, polichlorofenol, polipowatość gruczolakowata, radioterapia, sarcoma nabłonkowate, siatkówczak, stwardnienie guzowate, szlak sygnałowy, szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR, transformacja nowotworowa, transkrypcja DNA, uraz, zespół Gardnera, zespół Gorlina, zespół Li-Fraumeni, zespół nowotworowy, zespół Wernera - Leksykon chorób i schorzeń
Sarcoma nabłonkowate – Patofizjologia i mechanizm
Sarcoma nabłonkowate (ES) to rzadki, agresywny mięsak tkanek miękkich, charakteryzujący się utratą funkcji białka INI1 (kodowanego przez gen SMARCB1 na 22q11.2) w ponad 90% przypadków, co prowadzi do deregulacji kompleksu SWI/SNF i nadaktywacji kompleksu PRC2, skutkującej metylacją histonów (H3K27Me3) i zahamowaniem różnicowania komórek. Utrata INI1 może wynikać z delecji homozygotycznych, mutacji punktowych lub mechanizmów epigenetycznych. ES wykazuje także nadekspresję cykliny D1, VEGF oraz aktywację szlaków mTOR, VEGF, EGFR i MET, co ma znaczenie terapeutyczne. Różnice molekularne między typem proksymalnym a dystalnym ES obejmują m.in. nadekspresję MYC i genów cyklu komórkowego w typie proksymalnym oraz wzbogacenie szlaków Notch/Hedgehog i układu immunologicznego w typie dystalnym, co wpływa na agresywność i rokowanie choroby. Genetycznie ES cechuje się złożonym profilem aberracji liczby kopii i wysokim obciążeniem mutacjami, co odróżnia go od złośliwego guza rhabdoidowego (MRT).
W leczeniu ES istotne znaczenie ma tazemetostat – doustny, selektywny inhibitor EZH2, zatwierdzony przez FDA jako terapia pierwszego rzutu w zaawansowanych, nawrotowych lub nieresekcyjnych przypadkach ES z niedoborem INI1. Terapie celowane obejmują także inhibitory kinazy tyrozynowej (np. pazopanib) oraz immunoterapię z użyciem niwolumabu, ipilimumabu, tigolumabu i atezolizumabu, szczególnie w guzach z niedoborem SMARCB1 lub SMARCA4. Pomimo postępów, biologia ES pozostaje słabo poznana, a dalsze badania z wykorzystaniem modeli in vitro i in vivo są niezbędne do lepszego zrozumienia patogenezy i opracowania nowych strategii terapeutycznych, zwłaszcza dla agresywnego wariantu proksymalnego.
analiza transkryptomiczna, cyklina D1, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, gen SMARCB1, immunohistochemia, inaktywacja SMARCB1, inhibitor EZH2, inhibitor kinazy tyrozynowej, metylacja histonów, metylotransferaza histonowa, mięsak tkanek miękkich, porównawcza hybrydyzacja genomowa, sarcoma nabłonkowate, sekwencjonowanie nowej generacji, szlak sygnałowy mTOR, trimetylacja histonu - Leksykon chorób i schorzeń
Sarcoma nabłonkowate – Diagnostyka i diagnoza
Sarkoma nabłonkowate to rzadki (<1% mięsaków tkanek miękkich), agresywny nowotwór o mieszanym fenotypie nabłonkowym i mezenchymalnym, występujący w dwóch podtypach: dystalnym (kończyny) i proksymalnym (tułów). Charakteryzuje się wysokim ryzykiem nawrotów miejscowych, zajęcia regionalnych węzłów chłonnych oraz przerzutów odległych. Diagnostyka jest utrudniona przez niespecyficzny obraz kliniczny (guz ≥5 cm, szybko rosnący, bolesny, głęboko położony), podobieństwo do zmian łagodnych i innych nowotworów oraz opóźnienia diagnostyczne na różnych etapach. Kluczowe jest badanie fizykalne, obrazowanie (MRI preferowane, CT, PET/CT, USG wysokiej rozdzielczości) oraz biopsja (gruboigłowa, wycinkowa lub otwarta) z oceną węzłów chłonnych. Histopatologia wykazuje komórki nabłonkowate do wrzecionowatych, naciekający wzrost, centralną martwicę i utratę ekspresji INI1 (SMARCB1) w >90% przypadków. Immunohistochemia potwierdza ekspresję cytokeratyny, EMA, wimentyny, CD34 (~50%) i CA 125.
badanie histopatologiczne, badanie immunohistochemiczne, badanie PET-CT, biopsja gruboigłowa, biopsja otwarta, biopsja wycinkowa, choroba miejscowo zaawansowana, choroba ziarniniakowa, cytokeratyna, czerniak, margines chirurgiczny, marker mezenchymalny, marker nabłonkowy, metylotransferaza histonowa, mięsak maziówkowy, mięsak tkanek miękkich, opieka multidyscyplinarna, przerzut odległy, radioterapia, rak przerzutowy, rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa, USG wysokiej rozdzielczości, węzły chłonne, wimentyna, wysoki stopień złośliwości, zespół uciskowy nerwu, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych