Właściwości farmakodynamiczne
Ewerolimus

Mechanizm działania ewerolimusu

Ewerolimus jest substancją aktywną o złożonym mechanizmie działania molekularnego, który wykazuje różnorodne właściwości farmakodynamiczne w zależności od zastosowania klinicznego. Molekularnie ewerolimus działa poprzez tworzenie kompleksu z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12, co prowadzi do hamowania ścieżki sygnałowej mTOR (mammalian target of rapamycin).¹²

Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (nazwane także mTOR), a zaburzenie czynności FRAP wyjaśnia zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane przez ewerolimus. FRAP stanowi główne białko regulatorowe w procesach metabolizmu komórek, ich wzrostu i proliferacji.³

Hamowanie szlaku mTORC1 i jego konsekwencje komórkowe

Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 przez ewerolimus zaburza translację i syntezę białek poprzez zmniejszenie aktywności:

• rybosomalnej kinazy S6 (S6K1)⁴
• 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E)⁵

Te białka regulują aktywność wielu innych białek włączonych w kluczowe procesy komórkowe, takie jak:

• cykl komórkowy
• angiogeneza
• glikoliza⁶

W przypadku nowotworów, substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, która jest odpowiedzialna za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zaburzając funkcję S6K1 wpływa więc na ten mechanizm aktywacji.⁷

Działanie immunosupresyjne ewerolimusu

W kontekście transplantologii, ewerolimus (dostępny w preparacie Aderolio) wykazuje istotne działanie immunosupresyjne. Jest inhibitorem sygnału proliferacji, który zapobiega odrzucaniu przeszczepu allogenicznego, co wykazano w modelach zwierzęcych u gryzoni i naczelnych.⁸

Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu:

• proliferacji limfocytów T aktywowanych antygenem
• ekspansji klonalnej tych limfocytów

Mechanizm ten realizowany jest poprzez zahamowanie szlaków sygnałowych inicjowanych przez specyficzne dla limfocytów T interleukiny, takie jak IL-2 i IL-15.⁹

Ewerolimus blokuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami. W warunkach fizjologicznych szlak ten prowadzi do proliferacji komórek, natomiast blokada przez ewerolimus skutkuje zatrzymaniem komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.¹⁰

Działanie przeciwnowotworowe ewerolimusu

Ewerolimus wykazuje szeroki zakres działania przeciwnowotworowego, co ma szczególne znaczenie w leczeniu zaawansowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki oraz zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych.¹¹¹²

Hamowanie angiogenezy nowotworowej

Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który jest kluczowym czynnikiem proangiogennym w guzach. Dzięki temu substancja ta hamuje proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym.¹³

Hamowanie proliferacji różnych typów komórek

Ewerolimus wykazuje silne działanie antyproliferacyjne w stosunku do wielu typów komórek, w tym:

• komórek guza nowotworowego
• komórek śródbłonka
• fibroblastów
• komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych¹⁴

Hamowanie glikolizy nowotworowej

Badania wykazały, że ewerolimus hamuje proces glikolizy w guzach litych zarówno w warunkach laboratoryjnych (in vitro), jak i w żywym organizmie (in vivo). Jest to istotny mechanizm, ponieważ komórki nowotworowe często wykazują zwiększone zapotrzebowanie na glukozę i zmiany metaboliczne związane z glikolizą (efekt Warburga).¹⁵

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Przeszczepienie nerki

Skuteczność ewerolimusu w profilaktyce odrzucania przeszczepu nerki została potwierdzona w badaniach klinicznych. W badaniach III fazy B201 i B251 ewerolimus w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami był porównywany z mykofenolanem mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.¹⁶

W badaniach tych pierwszorzędowymi złożonymi punktami końcowymi były:

• niepowodzenie leczenia (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach
• utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach¹⁷

Wyniki wykazały, że ewerolimus nie był zasadniczo gorszy od MMF w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu.¹⁸ Jednak obserwowano częstsze występowanie zaburzeń czynności przeszczepu u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w porównaniu do pacjentów leczonych MMF. Wskazuje to na interakcję między ewerolimusem a cyklosporyną, polegającą na nasilaniu działania nefrotoksycznego cyklosporyny.¹⁹

Dalsze badania (A2306 i A2307) z udziałem odpowiednio 237 i 256 pacjentów, w których zastosowano ewerolimus w dawce dobowej 1,5 mg i 3 mg w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na cyklosporynę, wykazały zachowanie czynności nerek bez zaburzenia skuteczności terapii.²⁰

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Skuteczność ewerolimusu w leczeniu zaawansowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3. W badaniu tym porównywano ewerolimus w skojarzeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) z placebo plus BSC.<sup data-drug="Everolimus Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p21

Wyniki tego badania wykazały statystycznie istotną przewagę kliniczną ewerolimusu nad placebo, manifestującą się 2,4-krotnym wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS):

• 11,04 miesiąca w grupie otrzymującej ewerolimus
• 4,6 miesiąca w grupie placebo
• HR 0,35; 95% CI: 0,27-0,45; p<0,0001<sup data-drug="Everolimus Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p22

Badanie obejmowało pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. W ramach najlepszego leczenia wspomagającego dopuszczalne było stosowanie analogów somatostatyny.²³

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

Skuteczność ewerolimusu w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych została potwierdzona w badaniu BOLERO-2 (CRAD001Y2301). Było to randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe badanie III fazy porównujące ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu do placebo z eksemestanem.²⁴

W badaniu uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem.²⁵

Farmakodynamiczne interakcje ewerolimusu

Ewerolimus wykazuje odmienny mechanizm działania niż cyklosporyna. Badania niekliniczne z przeszczepami allogenicznymi wykazały, że połączenie ewerolimusu i cyklosporyny było bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie, co wskazuje na synergistyczne działanie tych leków w immunosupresji.²⁶

Jednak, jak wspomniano wcześniej, ewerolimus zwiększa działanie nefrotoksyczne cyklosporyny, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki cyklosporyny przy stosowaniu obydwu leków jednocześnie.²⁷

Działanie ewerolimusu na komórki mięśni gładkich naczyń

Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta wykazuje ogólne działanie hamujące na stymulowaną przez czynniki wzrostu proliferację różnych typów komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, w tym komórek mięśni gładkich naczyń.²⁸

Ta właściwość ma szczególne znaczenie w kontekście transplantologii, ponieważ proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynniki wzrostu, wywołana uszkodzeniem komórek śródbłonka, prowadzi do wytworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia. Proces ten odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu.²⁹

Badania niekliniczne z zastosowaniem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty, co dodatkowo potwierdza potencjał tej substancji w zapobieganiu przewlekłemu odrzucaniu przeszczepu.³⁰