Interakcje
Ewerolimus

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 w wątrobie i w pewnym stopniu w ścianie jelita. Jest on również substratem dla wielolekowej pompy efluksowej, glikoproteiny P (PgP), wobec której działa jako umiarkowany inhibitor. Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację wchłoniętego ewerolimusu mogą wpływać inne produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P.^{1 2}

W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększyć jego stężenie we krwi.^{3 4}

Interakcje z inhibitorami CYP3A4/PgP

Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita.⁵

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu oraz silnych inhibitorów CYP3A4 i/lub glikoproteiny P, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jednoczesne podawanie ewerolimusu z takimi lekami jak ketokonazol powoduje znaczące zwiększenie ekspozycji na ewerolimus, gdzie AUC wzrasta 15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5), a Cmax wzrasta 4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0).⁶

Inne silne inhibitory CYP3A4/PgP, dla których spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu, to:⁷

• Azolowe leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: telitromycyna, klarytromycyna
• Leki przeciwdepresyjne: nefazodon
• Inhibitory proteazy: rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir

⁸

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność i ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych. W razie konieczności może być potrzebne dostosowanie dawki ewerolimusu.⁹

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP powodujące wzrost ekspozycji na ewerolimus to:¹⁰

• Erytromycyna: AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6), Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5)
• Imatynib: AUC ↑ 3,7-krotne, Cmax ↑ 2,2-krotnie
• Werapamil: AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3), Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8)
• Cyklosporyna (doustnie): AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7), Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6)
• Kannabidiol (inhibitor P-gp): AUC ↑ 2,5-krotnie, Cmax ↑ 2,5-krotnie

¹¹

Inne leki dla których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na ewerolimus, lecz nie zostały w pełni zbadane, to:¹²

• Flukonazol
• Diltiazem
• Dronedaron
• Amprenawir, fosamprenawir

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4/PgP oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi.¹³

Interakcje z pokarmami

Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus, przy czym obserwuje się znaczne zróżnicowanie wpływu. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania ewerolimusu z sokiem grejpfrutowym lub innymi pokarmami wpływającymi na CYP3A4/PgP.^{14 15}

Interakcje z induktorami CYP3A4/PgP

Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.¹⁶

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania induktorów, należy monitorować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi.¹⁷

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 zmniejszające ekspozycję na ewerolimus to:^{18 19}

• Ryfampicyna: AUC ↓ 63% (zakres 0-80%), Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%)
• Ryfabutyna
• Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital
• Leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina
• Deksametazon

Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum), gdyż może to spowodować znaczne zmniejszenie stężenia ewerolimusu.^{20 21}

Wpływ ewerolimusu na inne leki

Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie.²²

Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4, ale nie należy spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie.²³

Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.²⁴

Jednoczesne podawanie ewerolimusu z eksemestanem spowodowało zwiększenie Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu.²⁵

Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną lub prawastatyną nie wpływało znacząco klinicznie na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu ani na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyników tych nie można ekstrapolować na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA. Należy kontrolować, czy u pacjentów nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL inhibitorów reduktazy HMG-CoA.²⁶

Ewerolimus wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.²⁷

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.^{28 29}

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia ewerolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek w czasie leczenia ewerolimusem.^{30 31}

Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.³²

Interakcje z alkoholem

Brak jest szczegółowych danych dotyczących interakcji ewerolimusu z alkoholem. Jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania alkoholu z ewerolimusem, ponieważ alkohol może modyfikować metabolizm leków poprzez wpływ na enzymy wątrobowe, a szczególnie CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym ewerolimusu.

Alkohol może teoretycznie nasilać działania niepożądane ewerolimusu, takie jak hepatotoksyczność, a także może zwiększać ryzyko infekcji poprzez dodatkowe działanie immunosupresyjne. Ponadto, alkohol w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi może pogłębiać efekty neurotoksyczne i nasilać zaburzenia poznawcze.

W związku z powyższym, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii ewerolimusem i monitorowanie pacjentów pod kątem nasilonych działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego przyjmowania alkoholu.

Tabela interakcji ewerolimusu z innymi lekami