Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ewerolimus

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ewerolimusu

Ewerolimus, jako substancja aktywna stosowana w produktach leczniczych takich jak Aderolio, Everolimus Sandoz i Everolimus Synthon, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Dane zebrane z licznych badań na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych dostarczają obszernych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹²

Wpływ na narządy docelowe

W trakcie badań przedklinicznych zaobserwowano oddziaływanie ewerolimusu na szereg narządów i układów. Główne narządy docelowe, na które ewerolimus wykazywał wpływ, obejmowały:³

• Męski i żeński układ rozrodczy – u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszoną zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy⁴⁵
• Płuca – u szczurów i myszy odnotowano zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych⁶⁷
• Oczy – obserwowano zmętnienia przednich szwów soczewki, jednak wyłącznie u szczurów⁸⁹
• Trzustka – u świń miniaturowych i małp zidentyfikowano degranulację i wakuolizację komórek egzokrynowych trzustki, a u małp dodatkowo degenerację komórek wysp trzustkowych¹⁰¹¹

Wpływ na nerki

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również niewielkie zmiany w nerkach, które obejmowały:¹²

• U szczurów – nasilenie związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych¹³¹⁴
• U myszy – nasilenie współistniejących zmian chorobowych¹⁵¹⁶

Co istotne, badania nie wykazały zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.¹⁷¹⁸

Wpływ na choroby współistniejące

Istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że ewerolimus może nasilać samoistnie występujące choroby towarzyszące u badanych zwierząt. Zaobserwowano:¹⁹

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów²⁰²¹
• Zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp²²²³
• Zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych²⁴²⁵
• Zmiany skórne u myszy i małp²⁶²⁷

Powyższe działania obserwowano zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe. Wyjątkiem były zmiany u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję leku do tkanek u tego gatunku.²⁸²⁹

Interakcje z innymi lekami

Wykazano, że cyklosporyna podawana łącznie z ewerolimusem powoduje zwiększenie ekspozycji na ewerolimus oraz nasilenie jego toksyczności. W badaniach u szczurów nie stwierdzono nowych narządów docelowych, natomiast u małp obserwowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach.³⁰

Wpływ na rozród i płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ ewerolimusu na płodność, rozród oraz rozwój zarodka i płodu. Wyniki tych badań wskazują na potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem tej substancji w kontekście funkcji rozrodczych.³¹

Wpływ na płodność samców

Badania wykazały, że ewerolimus wpływa na płodność samców szczura. Stwierdzone działania obejmują:³²

• Zmiany morfologii jąder przy dawkach ≥0,5 mg/kg masy ciała³³³⁴
• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała (będącej w zakresie terapeutycznym):
  • Zmniejszenie ruchliwości nasienia³⁵³⁶
  • Zmniejszenie liczby plemników³⁷³⁸
  • Zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi/osoczu³⁹⁴⁰

Wszystkie wymienione powyżej zmiany powodowały zmniejszenie płodności u badanych samców szczurów. Co istotne, w toku przeprowadzonych badań wykazano, że zmiany te są potencjalnie odwracalne.⁴¹⁴²

Wpływ na płodność samic

Ewerolimus nie wpływał na płodność samic badanych zwierząt, jednakże przenikał przez barierę łożyska i wykazywał działanie toksyczne na zarodek i płód.⁴³⁴⁴

U samic szczurów przyjmujących dawki ≥0,1 mg/kg masy ciała (co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) obserwowano częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem.⁴⁵⁴⁶

Toksyczność zarodkowo-płodowa

U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i/lub płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się:⁴⁷

• Zwiększoną śmiertelnością płodów⁴⁸⁴⁹
• Zmniejszoną masą ciała płodów⁵⁰⁵¹
• Zwiększoną częstością zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka) przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg masy ciała⁵²⁵³

U królików działanie embriotoksyczne ewerolimusu prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji.⁵⁴⁵⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Wyniki badań dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości ewerolimusu nie wskazują na zagrożenie dla pacjentów. W przedklinicznych ocenach:⁵⁶

• Nie stwierdzono działania klastogennego ani mutagennego – badania genotoksyczności nie wykazały zdolności ewerolimusu do uszkadzania materiału genetycznego⁵⁷⁵⁸
• Nie wykazano potencjału rakotwórczego – badania trwające do 2 lat na myszach i szczurach nie wykazały działania rakotwórczego ewerolimusu, nawet przy największych stosowanych dawkach, które były odpowiednio:
  • U myszy: 8,6-krotnie większe od szacowanej ekspozycji u ludzi (wg danych z Aderolio)⁵⁹ lub 3,9-krotnie większe (wg danych z Everolimus Sandoz)⁶⁰
  • U szczurów: 0,3-krotnie większe od szacowanej ekspozycji u ludzi (wg danych z Aderolio)⁶¹ lub 0,2-krotnie większe (wg danych z Everolimus Sandoz i Everolimus Synthon)⁶²⁶³