Właściwości farmakokinetyczne
Ewerolimus

Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu

Ewerolimus jest substancją o dobrze zbadanym profilu farmakokinetycznym, którego parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od wskazania klinicznego oraz zastosowanego dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tej substancji leczniczej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ewerolimus charakteryzuje się stosunkowo szybkim wchłanianiem. U biorców przeszczepów maksymalne stężenia ewerolimusu występują w czasie 1-2 godzin od przyjęcia dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki w zakresie 0,25-15 mg. Względna biodostępność ewerolimusu zawartego w tabletkach do sporządzania zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych.²

W przypadku pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, którym podawano ewerolimus w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax również koreluje z dawką w zakresie od 5 do 10 mg.³

Wpływ pokarmu

Spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na wchłanianie ewerolimusu. Przyjęcie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 60% i AUC o 16%. Natomiast posiłek z niewielką zawartością tłuszczu zmniejsza oba wskaźniki odpowiednio o 32% i 42%.⁴ W celu zminimalizowania różnic związanych z wpływem pokarmu, produkt leczniczy Aderolio należy przyjmować konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez jedzenia.⁵

Dystrybucja

Dystrybucja ewerolimusu charakteryzuje się zmiennym stosunkiem stężeń pełna krew/osocze, który zależy od stężenia leku. W zakresie stężeń od 5 do 5000 ng/ml stosunek ten waha się od 17% do 73%.^{6 7}

U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę, około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza.⁸ Ewerolimus charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wiąże się on z białkami osocza w około 74%.^{9 10}

Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l.¹¹ Natomiast u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l.¹²

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem dla cytochromu CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka.^{13 14}

W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów ewerolimusu:

• trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej
• dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu
• związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną

^{15 16}

Te same metabolity zostały zidentyfikowane także u zwierząt poddanych badaniom toksyczności. Istotne jest, że wykazywały one około 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus, co pozwala uznać substancję macierzystą za główny składnik odpowiedzialny za ogólną aktywność farmakologiczną leku.^{17 18}

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności stwierdzano w kale, a tylko niewielka ilość (5%) była wydalana w moczu. Związku macierzystego (ewerolimusu) nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale.^{19 20}

Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę wynosi 24,5 l/godzinę.²¹ Średni okres półtrwania w fazie eliminacji ewerolimusu wynosi około 30 godzin.²²

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki ewerolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wykazały, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%, a okres półtrwania w fazie eliminacji 28 ± 7 h.²³

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Ewerolimus osiąga stan stacjonarny stosunkowo szybko. Parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od wskazania terapeutycznego:

Stan stacjonarny u biorców przeszczepów

Farmakokinetyka ewerolimusu jest porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest przed 4. dniem leczenia z kumulacją leku we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki.²⁴

Wartość tmax wynosi 1 do 2 godzin po podaniu dawki leku. Po zastosowaniu dawki 0,75 mg dwa razy na dobę i 1,5 mg dwa razy na dobę, obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:²⁵

Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stała w pierwszym roku po przeszczepieniu. Wartość Cmin (minimalne stężenie przed podaniem kolejnej dawki) w znacznym stopniu koreluje z AUC, z współczynnikiem korelacji od 0,86 do 0,94.²⁶

Stan stacjonarny u pacjentów z nowotworami

Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi, wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki.²⁷ Między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym stwierdzono istotną korelację.²⁸

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę ewerolimusu. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja na ewerolimus (AUC) zwiększa się wraz ze stopniem niewydolności wątroby:^{29 30}

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami (klasa A w skali Childa-Pugha) – 1,6-krotnie większa
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Childa-Pugha) – 2,1-3,3-krotnie większa
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klasa C w skali Childa-Pugha) – 3,6-krotnie większa

Średni okres półtrwania ewerolimusu również ulega wydłużeniu wraz ze stopniem niewydolności wątroby i wynosi:³¹

• u pacjentów z lekkimi zaburzeniami – 52 godziny
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – 59 godzin
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – 78 godzin

Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym, co ma istotne implikacje kliniczne i wymaga modyfikacji dawkowania.^{32 33}

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę ewerolimusu. Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu.³⁴

Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała również znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F).³⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ewerolimusu badano również w populacji pediatrycznej. U 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo stosowano ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m² pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji.³⁶

Dawkę dostosowywano następnie indywidualnie w zależności od wyników kontroli stężeń terapeutycznych leku w celu utrzymania minimalnych stężeń ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem kolejnej dawki. W stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne wynosiły:³⁷

• minimalne stężenie ewerolimusu: 6,2 ± 2,4 ng/ml
• Cmax: 18,2 ± 5,5 ng/ml
• AUC: 118 ± 28 ng·h/ml

Wartości te są porównywalne z wartościami u osób dorosłych otrzymujących ewerolimus, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 h.³⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 70 lat odnotowano ograniczone zmniejszenie klirensu ewerolimusu po podaniu doustnym o 0,33% na rok.³⁹ W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową również nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym.⁴⁰

Dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie uznaje się za konieczne.⁴¹

Grupy etniczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.^{42 43}

Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny.⁴⁴

Zależność między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie

Stężenia minimalne ewerolimusu wykazują istotny związek z efektywnością leczenia oraz występowaniem działań niepożądanych. Średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością małopłytkowości u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca.⁴⁵

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością ostrego potwierdzonego biopsją odrzucenia przeszczepu jest słabiej określony.⁴⁶

Nie obserwowano korelacji między większą ekspozycją na ewerolimus a częstością występowania takich działań niepożądanych, jak małopłytkowość.⁴⁷

Poniższa tabela przedstawia zależność między minimalnym stężeniem ewerolimusu a odpowiedzią kliniczną u biorców przeszczepów:

⁴⁸