Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Ewerolimus

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ewerolimusu

Ewerolimus jest lekiem immunosupresyjnym, który wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych i interakcji. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas stosowania tej substancji u pacjentów.¹

Postępowanie w immunosupresji

W badaniach klinicznych ewerolimus podawano najczęściej w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub takrolimusem oraz kortykosteroidami. Należy podkreślić, że połączenie ewerolimusu z innymi lekami immunosupresyjnymi nie zostało odpowiednio zbadane. Podobnie brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym.²

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematu leczenia zawierającego ewerolimus, cyklosporynę i kortykosteroidy. W badaniu klinicznym u pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310) obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w pierwszych trzech miesiącach po transplantacji w grupie pacjentów, którzy otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.³

Zakażenia i zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym ewerolimusem, istnieje znacząco zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Ewerolimus, ze względu na swoje właściwości immunosupresyjne, może predysponować pacjentów do zakażeń, zarówno miejscowych jak i ogólnoustrojowych.^{4 5}

Do szczególnie istotnych zakażeń należą: nefropatia związana z wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC. Zakażenia te często wiążą się z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów klinicznych. Lekarz powinien uwzględnić je w diagnostyce różnicowej u pacjentów z upośledzoną odpornością i pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.⁶

W badaniach klinicznych obserwowano infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze (takie jak aspergiloza, kandydoza), a także zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń miały ciężki przebieg, prowadząc do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek. U pacjentów leczonych ewerolimusem zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem.^{7 8}

Profilaktyka zakażeń

W badaniach klinicznych dotyczących ewerolimusu zalecano zastosowanie przeciwdrobnoustrojowej profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) oraz zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów po transplantacji i z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych.⁹

Szczególnie istotne jest rozważenie profilaktyki przeciwko PJP/PCP u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, gdyż w tych przypadkach ryzyko rozwoju infekcji jest szczególnie podwyższone.¹⁰

Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem należy odpowiednio leczyć i całkowicie wyleczyć wszelkie istniejące zakażenia. Podczas terapii należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów infekcji. W przypadku zdiagnozowania zakażenia należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie oraz rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania ewerolimusu.¹¹

W razie rozpoznania inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast definitywnie odstawić ewerolimus i zastosować odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.¹²

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc) jest działaniem niepożądanym charakterystycznym dla całej grupy pochodnych rapamycyny, do których należy ewerolimus. U pacjentów przyjmujących ten lek często zgłaszano przypadki nieinfekcyjnego zapalenia płuc, z czego niektóre miały ciężki przebieg, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.¹³

Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk opłucnowy, kaszel lub duszność, u których wykluczono za pomocą odpowiednich badań przyczyny infekcyjne, nowotworowe lub inne niemedyczne. W diagnostyce różnicowej należy szczególnie starannie wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii).¹⁴

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego. Postępowanie u pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem płuc zależy od nasilenia objawów:

• U pacjentów ze zmianami radiologicznymi wskazującymi na nieinfekcyjne zapalenie płuc, ale z niewielkimi objawami klinicznymi lub bez objawów, można kontynuować leczenie ewerolimusem bez modyfikacji dawki.
• W przypadku objawów o umiarkowanym (2. stopnia) lub ciężkim (3. stopnia) nasileniu wskazane może być podawanie kortykosteroidów do momentu ustąpienia objawów klinicznych.¹⁵

U pacjentów, którzy wymagają podania kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii).¹⁶

Reakcje nadwrażliwości

Stosowanie ewerolimusu może wiązać się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, których objawy obejmują między innymi anafilaksję, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich).^{17 18}

Stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE)

Podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku konieczności jednoczesnego podawania obu leków.^{19 20}

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej, jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem. Zapalenie to występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.²¹

Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej obejmuje zastosowanie zapobiegawcze i/lub lecznicze środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej zawierający bezalkoholowy roztwór kortykosteroidu. Należy unikać produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.²²

Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, szczególnie u osób otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez uprzedniego rozpoznania zakażenia grzybiczego.²³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem odnotowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem. Zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą powodować dalsze pogorszenie funkcji nerek.²⁴

Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem oraz okresowo w jego trakcie zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczanie stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu i stężenia kreatyniny w surowicy.²⁵

Zaburzenia czynności nerek po przeszczepieniu

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. W celu uniknięcia takich zaburzeń konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie modyfikacje w schemacie leczenia immunosupresyjnego, szczególnie poprzez redukcję dawki cyklosporyny.²⁶

W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu. U wszystkich pacjentów zaleca się jednak regularne kontrolowanie czynności nerek.²⁷

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych o znanym niekorzystnym wpływie na czynność nerek.²⁸

Białkomocz

Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to wzrasta przy wyższych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z łagodnym białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), obserwowano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem. Białkomocz ustępował po przerwaniu stosowania ewerolimusu i ponownym zastosowaniu CNI.²⁹

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zmiany z CNI na ewerolimus u tych pacjentów. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących ewerolimus nie występuje białkomocz.³⁰

Zakrzepica w przeszczepionej nerce

Zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy w tętnicach i żyłach przeszczepionej nerki, prowadzącej do utraty przeszczepu, najczęściej w pierwszych 30 dniach po transplantacji.³¹

Zaburzenia gojenia się ran

Podobnie jak inne inhibitory mTOR, ewerolimus może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, które mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.³²

U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, która może występować częściej u osób z większym wskaźnikiem masy ciała. Wysięk osierdziowy i opłucnowy notuje się ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.³³

Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI.³⁴

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, powodując zmniejszenie ich skuteczności w trakcie leczenia. Należy bezwzględnie unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów przyjmujących ewerolimus.^{35 36}

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy, co może wymagać odpowiedniego leczenia. U pacjentów otrzymujących ewerolimus należy regularnie kontrolować stężenie lipidów w surowicy, a w razie konieczności zastosować leki zmniejszające stężenie lipidów oraz odpowiednio zmodyfikować dietę.³⁷

U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego zawierającego ewerolimus. Podobnie, należy ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z dalszego leczenia ewerolimusem u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią.³⁸

U pacjentów otrzymujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i/lub fibraty należy kontrolować, czy nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w Charakterystyce Produktu Leczniczego stosowanych preparatów.³⁹

Hiperglikemia i wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy u biorców przeszczepów. U pacjentów leczonych ewerolimusem należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi.⁴⁰

Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy w surowicy (na czczo) przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii.⁴¹

Interakcje lekowe

Interakcje z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP)

Jednoczesne podawanie ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP), takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna czy rytonawir, może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁴²

Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i/lub PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁴³

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub PgP, zaleca się ścisłą kontrolę minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta w trakcie ich jednoczesnego podawania oraz po przerwaniu leczenia induktorem lub inhibitorem. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu.⁴⁴

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4

Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych opisanych w ChPL tych substratów.⁴⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C0) i dostosowanie jego dawki. U tych pacjentów okres półtrwania ewerolimusu jest wydłużony, dlatego należy monitorować terapeutyczne stężenie leku po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilnego stężenia.⁴⁶

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym ewerolimus, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Wydaje się, że bezwzględne ryzyko jest bardziej związane z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem określonego leku.⁴⁷

Należy regularnie kontrolować, czy u pacjentów nie rozwijają się nowotwory skóry i zalecić ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne oraz stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych.⁴⁸

Inne specjalne ostrzeżenia

Nietolerancja laktozy

Produkty lecznicze zawierające ewerolimus zawierają laktozę. Nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹

Niepłodność mężczyzn

W literaturze medycznej odnotowano przypadki odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ badania niekliniczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako potencjalne ryzyko związane z długotrwałym leczeniem ewerolimusem.⁵⁰

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

W trakcie leczenia ewerolimusem zaleca się regularne kontrolowanie następujących parametrów laboratoryjnych:

⁵¹