Dawkowanie i sposób podawania
Ewerolimus

Dawkowanie i sposób podawania substancji ewerolimus

Ewerolimus jest substancją leczniczą stosowaną w transplantologii oraz w onkologii, której dawkowanie różni się znacząco w zależności od wskazania klinicznego. Prawidłowe dawkowanie ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka działań niepożądanych.¹

Dawkowanie u pacjentów po transplantacji narządów

Leczenie ewerolimusem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez doświadczonych specjalistów w zakresie terapii immunosupresyjnej, którzy mają możliwość monitorowania stężenia leku we krwi pacjenta.²

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu narządów, dawkowanie ewerolimusu jest zróżnicowane w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu:

• U pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną, podawana jak najszybciej po transplantacji³
• U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z takrolimusem, przy czym pierwszą dawkę podaje się około 4 tygodnie po transplantacji⁴

Modyfikacja dawki ewerolimusu może być konieczna w zależności od uzyskanego stężenia we krwi, tolerancji leku, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego pacjenta. Zmiany dawki powinny być wprowadzane w odstępach 4-5 dniowych.⁵

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów po transplantacji

Pacjenci rasy czarnej

U pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu nerki zaobserwowano większą częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji w porównaniu z innymi grupami etnicznymi. Dostępne dane sugerują konieczność zastosowania większej dawki ewerolimusu, jednak obecnie nie ma wystarczających danych, aby sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów.⁶

Dzieci i młodzież

Ewerolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Nie zaobserwowano jednak istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.^{65 lat jest ograniczone. Mimo ograniczonych danych nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku >65-70 lat.”>8}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Dawkowanie powinno być dostosowane w zależności od stopnia niewydolności wątroby:¹⁰

Dalsze dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie kontrolowania terapeutycznych stężeń leku.¹¹

Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku

Zalecana jest rutynowa kontrola terapeutycznych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi, ponieważ lek charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym. Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod pomiaru podczas ustalania docelowych małych stężeń terapeutycznych.¹²

Analizy wykazały, że u pacjentów z minimalnym stężeniem ewerolimusu w pełnej krwi wynoszącym ≥3,0 ng/ml, rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, serca lub wątroby w porównaniu z pacjentami ze stężeniem poniżej 3,0 ng/ml.<sup data-drug="Aderolio" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Na podstawie analizy zależności skuteczności i bezpieczeństwa od ekspozycji stwierdzono, że u pacjentów, u których minimalne stężenie ewerolimusu w pełnej krwi wynosiło ≥3,0 ng/ml, rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, serca lub wątroby niż u pacjentów z minimalnym stężeniem 13

Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano ekspozycji powyżej 12 ng/ml.^{12 ng/ml.”>14}

Szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia ewerolimusu we krwi w następujących sytuacjach:¹⁵

• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4
• Podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną
• Po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny

Zaleca się, aby modyfikacja dawki ewerolimusu była oparta na minimalnym stężeniu leku mierzonym po upływie 4-5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Należy pamiętać, że interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować, że przy znacząco zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę zmniejszy się również stężenie ewerolimusu.<sup data-drug="Aderolio" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Najlepiej, jeśli modyfikacja dawki produktu Aderolio dokonana jest na podstawie minimalnego stężenia leku mierzonego po ponad 4 – 5 dniach od poprzedniej zmiany dawkowania. Interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować, że przy znacząco zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę zmniejszy się stężenie ewerolimusu (np. minimalne stężenie 16

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się utrzymywanie minimalnego stężenia w górnych wartościach przedziału ekspozycji 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni, aż do momentu uzyskania stabilnych minimalnych stężeń ewerolimusu w dwóch kolejnych oznaczeniach, gdyż wydłużony okres półtrwania ewerolimusu u tych pacjentów opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego.¹⁷

Zalecane dawkowanie leków współistniejących w terapii skojarzonej

Cyklosporyna u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Długotrwałe stosowanie ewerolimusu z pełnymi dawkami cyklosporyny nie jest zalecane. Zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę poprawia czynność nerek u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych ewerolimusem. Zaleca się rozpoczęcie zmniejszania ekspozycji na cyklosporynę natychmiast po transplantacji, zgodnie z poniższą tabelą docelowych zakresów stężeń minimalnych (C0) w pełnej krwi:¹⁸

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym wynoszą co najmniej 3 ng/ml.¹⁹

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C2 poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć zasadność kontynuowania terapii ewerolimusem.²⁰

Cyklosporyna u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. W przypadku postępujących zaburzeń czynności nerek lub gdy obliczony klirens kreatyniny wynosi poniżej 60 ml/min, konieczne jest dostosowanie schematu leczenia.<sup data-drug="Aderolio" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi 21

Dawkę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca można ustalić na podstawie minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny wynoszących 50-100 ng/ml po 12 miesiącach u pacjentów po przeszczepieniu serca.²²

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml.²³

Takrolimus u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu zminimalizowania nefrotoksyczności związanej z inhibitorem kalcyneuryny. Zaleca się zmniejszenie dawki takrolimusu, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia skojarzonego z ewerolimusem, dążąc do uzyskania docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0) wynoszącego 3-5 ng/ml.²⁴

Należy pamiętać, że całkowite odstawienie takrolimusu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania przeszczepu w badaniach klinicznych. Nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych działania ewerolimusu w połączeniu z pełną dawką takrolimusu.²⁵

Dawkowanie ewerolimusu w onkologii

W przypadku stosowania ewerolimusu w leczeniu chorób nowotworowych, leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym.²⁶

Dostępne są tabletki ewerolimusu o różnych mocach (2,5 mg, 5 mg i 10 mg), co umożliwia odpowiednie dostosowanie dawki do potrzeb pacjenta.^{27 28}

Zalecana dawka ewerolimusu w leczeniu onkologicznym wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.^{29 30}

Jeśli pacjent pominie dawkę leku, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze.^{31 32}

Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane w onkologii

W przypadku wystąpienia poważnych i/lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki i/lub czasowego przerwania leczenia ewerolimusem. Przy działaniach niepożądanych 1. stopnia modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna.^{33 34}

Jeżeli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie powinna być mniejsza niż 5 mg na dobę.^{35 36}

Szczegółowe zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań niepożądanych obejmują:

• Nieinfekcyjne zapalenie płuc: W zależności od stopnia ciężkości (2-4) może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii³⁷
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej: Przy stopniu 2. zaleca się czasowe przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1. stopnia, a następnie wznowienie leczenia tą samą dawką; przy stopniu 3. należy czasowo przerwać leczenie, a następnie wznowić je dawką 5 mg/dobę; przy stopniu 4. należy przerwać leczenie³⁸
• Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych): Dla stopnia 2. modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli objawy toksyczności są tolerowane; dla stopnia 3. zaleca się czasowe przerwanie leczenia do złagodzenia objawów, a następnie wznowienie terapii dawką 5 mg/dobę; dla stopnia 4. należy przerwać leczenie³⁹
• Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia): Dla stopnia 2. modyfikacja dawki nie jest konieczna; dla stopnia 3. zaleca się czasowe przerwanie leczenia, a następnie wznowienie dawką 5 mg/dobę; dla stopnia 4. należy przerwać leczenie⁴⁰
• Małopłytkowość: Przy stopniu 2. (<75, ≥50 x 10^9/l) zaleca się czasowe przerwanie leczenia do złagodzenia objawów do ≤1. stopnia (≥75 x 10^9/l), a następnie wznowienie tej samej dawki; przy stopniach 3. i 4. (<50 x 10^9/l) należy czasowo przerwać leczenie do złagodzenia objawów do ≤1. stopnia, a następnie wznowić leczenie dawką 5 mg/dobę<sup data-drug="Everolimus Sandoz" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Stopień 2. (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Stopień 3. & 4. (41
• Neutropenia: Przy stopniu 2. (≥1 x 10^9/l) modyfikacja dawki nie jest konieczna; przy stopniu 3. (<1, ≥0,5 x 10^9/l) zaleca się czasowe przerwanie leczenia do złagodzenia objawów do ≤2. stopnia (≥1 x 10^9/l), a następnie wznowienie tej samej dawki; przy stopniu 4. (<0,5 x 10^9/l) należy czasowo przerwać leczenie do złagodzenia objawów do ≤2. stopnia, a następnie wznowić leczenie dawką 5 mg/dobę<sup data-drug="Everolimus Sandoz" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Stopień 4. (42
• Gorączka neutropeniczna: Przy stopniu 3. zaleca się czasowe przerwanie leczenia do złagodzenia objawów do ≤2. stopnia (≥1,25 x 10^9/l) i ustąpienia gorączki, a następnie wznowienie leczenia dawką 5 mg/dobę; przy stopniu 4. należy przerwać leczenie⁴³

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów w onkologii

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.^{44 45}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.^{46 47}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dawkowanie ewerolimusu należy dostosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zgodnie z następującymi zaleceniami:^{48 49}

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – ewerolimusu należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko; w takim przypadku dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg na dobę

Jeśli stan wątroby pacjenta (wg skali Childa-Pugha) ulegnie zmianie podczas leczenia, należy odpowiednio dostosować dawkowanie.^{50 51}

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak jest wystarczających danych klinicznych, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej.^{52 53}

Sposób podawania

Ewerolimus jest przeznaczony do podawania doustnego. W zależności od wskazania, różni się sposób podawania leku:

Przy transplantacji narządów

Dobową dawkę ewerolimusu należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków, ale konsekwentnie w taki sam sposób. Ewerolimus należy przyjmować w tym samym czasie co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus.⁵⁴

Tabletki należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, dostępne są również tabletki do sporządzania zawiesiny.⁵⁵

W onkologii

Ewerolimus należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.^{56 57}