Działania niepożądane
Ewerolimus

Działania niepożądane substancji ewerolimus

Ewerolimus (Everolimusum) jest substancją czynną stosowaną w leczeniu immunosupresyjnym po przeszczepieniu narządów oraz w terapii onkologicznej. Profil bezpieczeństwa ewerolimusu został szczegółowo zbadany i opisany na podstawie licznych badań klinicznych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Ze względu na mechanizm działania ewerolimusu jako inhibitora mTOR, jego stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które wymagają uważnego monitorowania przez lekarzy prowadzących.¹²

Profil bezpieczeństwa ewerolimusu

Profil bezpieczeństwa ewerolimusu ustalono na podstawie połączonych danych pochodzących z licznych badań klinicznych obejmujących tysiące pacjentów. W przypadku przeszczepów narządów, dane bezpieczeństwa zebrano z wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badań oceniających ewerolimus w połączeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby.³ W wskazaniach onkologicznych, profil bezpieczeństwa określono na podstawie danych od pacjentów leczonych ewerolimusem w ramach badań klinicznych różnych faz.⁴

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych ewerolimusu (występujących z częstością ≥1/10) znajdują się:⁵⁶

• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka)
• Zakażenia różnego typu i o różnej lokalizacji
• Zaburzenia hematologiczne, głównie niedokrwistość
• Zaburzenia metaboliczne, w tym hiperglikemia i hipercholesterolemia
• Reakcje skórne, takie jak wysypka i świąd
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka i nudności
• Zaburzenia układu oddechowego, w tym nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa i kaszel
• Objawy ogólne, takie jak zmęczenie, astenia i obrzęki obwodowe

⁷

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane

Wśród najczęstszych działań niepożądanych 3.-4. stopnia (występujących z częstością ≥1/100 do <1/10) znajdują się:⁸⁹

• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – ciężkie postaci mogą wymagać interwencji terapeutycznej i przerwania leczenia
• Zaburzenia hematologiczne – niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, limfopenia
• Zaburzenia metaboliczne – hiperglikemia, w tym cukrzyca, hipofosfatemia
• Zakażenia – w tym infekcyjne zapalenie płuc
• Nieinfekcyjne zapalenie płuc – w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, mogące prowadzić do poważnych powikłań
• Zaburzenia nerkowe – białkomocz, niewydolność nerek
• Zaburzenia wątrobowe – zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Krwotoki z różnych lokalizacji

¹⁰

Szczegółowe działania niepożądane według układów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Ewerolimus, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko zakażeń. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami infekcji, w tym z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.¹¹¹²

Wśród zakażeń szczególnie istotne są:

• Zapalenie płuc – bakteryjne, wirusowe i grzybicze
• Zakażenia układu moczowego
• Zapalenie oskrzeli
• Półpasiec
• Posocznica
• Zakażenia oportunistyczne, takie jak aspergiloza, kandydoza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP/PCP)
• Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
• Wirusowe zapalenie mięśnia sercowego

¹³

Na szczególną uwagę zasługuje zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP/PCP), które może stanowić zagrożenie życia. W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta.¹⁴¹⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Ewerolimus powoduje szereg zaburzeń hematologicznych, które mogą wymagać modyfikacji dawki lub przerwania leczenia:¹⁶¹⁷

• Niedokrwistość – występuje bardzo często i może być jednym z najwcześniejszych objawów toksyczności hematologicznej
• Małopłytkowość – zwiększa ryzyko krwawień
• Neutropenia – zwiększa podatność na zakażenia bakteryjne
• Leukopenia – objaw supresji szpiku kostnego
• Limfopenia – upośledza odporność komórkową
• Pancytopenia – rzadsze, ale poważne powikłanie
• Aplazja czysto czerwonokrwinkowa – rzadkie, ale potencjalnie ciężkie powikłanie

¹⁸

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Ewerolimus może powodować istotne klinicznie nieinfekcyjne zapalenie płuc, które jest jednym z najpoważniejszych powikłań terapii. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym ewerolimus, odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii niezakaźnej, niektóre prowadzące do zgonu.¹⁹

• Nieinfekcyjne zapalenie płuc – obejmuje śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach, zapalenie pęcherzyków płucnych
• Krwawienie z nosa – częsty objaw, często łagodny
• Kaszel – może być objawem zapalenia płuc lub niezależnym działaniem niepożądanym
• Duszność – może świadczyć o rozwoju choroby śródmiąższowej płuc
• Krwioplucie – mniej częsty, ale poważny objaw
• Zator płucny – rzadkie, ale zagrażające życiu powikłanie
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej – najpoważniejsze powikłanie, mogące prowadzić do zgonu
• Proteinoza pęcherzyków płucnych – rzadka postać zajęcia płuc

²⁰²¹²²

Większość przypadków śródmiąższowej choroby płuc ustępuje po przerwaniu podawania ewerolimusu i/lub dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak w niektórych przypadkach odnotowano zgony.²³

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Ewerolimus istotnie wpływa na metabolizm lipidów i glukozy, powodując szereg zaburzeń metabolicznych:²⁴²⁵

• Hiperglikemia – może prowadzić do rozwoju cukrzycy
• Hipercholesterolemia – zaburzenie, które może wymagać leczenia statynami
• Hipertriglicerydemia – zwiększa ryzyko zapalenia trzustki
• Zmniejszenie apetytu – często prowadzi do utraty masy ciała
• Hiperlipidemia – ogólne zaburzenie profilu lipidowego
• Zaburzenia elektrolitowe – hipokaliemia, hipokalcemia, hipofosfatemia
• Odwodnienie – może nasilać nefrotoksyczność
• Niedobór żelaza – może przyczyniać się do niedokrwistości

²⁶²⁷

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Działania niepożądane dotyczące skóry i jej przydatków są bardzo częste w trakcie terapii ewerolimusem:²⁸²⁹

• Wysypka – jeden z najczęstszych objawów skórnych
• Świąd – często towarzyszy wysypce
• Suchość skóry – może prowadzić do pęknięć i zwiększać ryzyko zakażeń
• Zaburzenia dotyczące paznokci – łamliwość, zmiany zabarwienia
• Łysienie – zazwyczaj o łagodnym nasileniu
• Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) – bolesne zaczerwienienie i obrzęk dłoni i podeszw stóp
• Złuszczanie się skóry – może być objawem poważnej reakcji skórnej
• Erytrodermia – uogólnione zaczerwienienie skóry, rzadkie, ale ciężkie powikłanie
• Obrzęk naczynioruchowy – rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu powikłanie

³⁰³¹

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez.³²

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Ewerolimus może powodować istotne klinicznie zaburzenia czynności nerek:³³³⁴

• Białkomocz – wczesny objaw uszkodzenia nerek
• Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi – marker pogorszenia funkcji nerek
• Niewydolność nerek – może być przewlekła lub ostra
• Ostra niewydolność nerek – zagrażające życiu powikłanie
• Zwiększona częstość oddawania moczu – może być objawem polimoczówki

³⁵

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Z tego powodu zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek.³⁶³⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe należą do najczęstszych działań niepożądanych ewerolimusu:³⁸³⁹

• Zapalenie jamy ustnej (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) – najczęstsze działanie niepożądane, obejmujące:
  • Aftowe zapalenie jamy ustnej
  • Owrzodzenia jamy ustnej i języka
  • Ból języka
  • Zapalenie języka
• Biegunka – częsty problem, który może prowadzić do odwodnienia
• Nudności i wymioty – mogą istotnie wpływać na jakość życia i stan odżywienia
• Suchość w jamie ustnej – może powodować dyskomfort i zwiększać ryzyko próchnicy
• Ból brzucha – może mieć różne przyczyny
• Zaburzenia połykania – mogą wynikać z zapalenia błony śluzowej
• Niestrawność – pogarsza tolerancję posiłków

⁴⁰⁴¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Ewerolimus może wpływać na funkcję wątroby, przede wszystkim powodując zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych:⁴²⁴³

• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/AST) – marker uszkodzenia hepatocytów
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT/ALT) – specyficzny marker uszkodzenia wątroby

⁴⁴

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Ewerolimus może wpływać na funkcje rozrodcze zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:⁴⁵⁴⁶⁴⁷

• U kobiet:
  • Nieregularne miesiączkowanie – częsta nieprawidłowość
  • Brak miesiączki (wtórny brak miesiączki) – mniej częsty, ale istotny problem
• U mężczyzn:
  • Zmniejszona spermatogeneza – może prowadzić do niepłodności
  • Odwracalna azoospermia – całkowity brak plemników w nasieniu
  • Oligospermia – zmniejszona liczba plemników

⁴⁸⁴⁹

Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania).⁵⁰⁵¹

Zaburzenia naczyniowe

Ewerolimus może powodować różne zaburzenia naczyniowe:⁵²⁵³⁵⁴

• Krwotoki – mogą występować w różnych lokalizacjach
• Nadciśnienie tętnicze – wymaga regularnej kontroli i często odpowiedniej farmakoterapii
• Zaczerwienienie skóry (uderzenia gorąca) – niezbyt częsty objaw
• Zakrzepica żył głębokich – poważne powikłanie zwiększające ryzyko zatorowości płucnej
• Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń – rzadkie zapalenie małych naczyń krwionośnych
• Obrzęk limfatyczny – rzadkie powikłanie związane z zaburzeniem przepływu limfy

⁵⁵⁵⁶

Nowotwory złośliwe

Ze względu na działanie immunosupresyjne, ewerolimus może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3256 pacjentów otrzymujących ewerolimus w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, z czego u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne.⁵⁷

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) są bardziej narażeni na działania niepożądane ewerolimusu. W zbiorczych analizach wykazano, że u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13% u młodszych pacjentów).⁵⁸⁵⁹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia u osób starszych były:

• Nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc)
• Zapalenie jamy ustnej
• Zmęczenie
• Duszność

⁶⁰

Dzieci i młodzież

Informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparta jest na danych pochodzących z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby u pacjentów tej grupy wiekowej.⁶¹

Tabela działań niepożądanych ewerolimusu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane ewerolimusu wraz z ich częstością występowania i opisem.

⁶²⁶³

Monitorowanie i postępowanie przy działaniach niepożądanych

Ze względu na szerokie spektrum działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ewerolimusu, konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów i wdrażanie odpowiednich strategii zaradczych. Szczególną uwagę należy zwrócić na:⁶⁴

• Funkcję nerek – regularne badanie poziomu kreatyniny i ocena białkomoczu
• Parametry hematologiczne – kontrola morfologii krwi, szczególnie u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią
• Funkcję wątroby – monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych
• Objawy ze strony układu oddechowego – wczesne wykrywanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc
• Zaburzenia metaboliczne – kontrola glikemii i profilu lipidowego

⁶⁵

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, konieczna może być:

• Modyfikacja dawki ewerolimusu
• Czasowe przerwanie leczenia
• W ciężkich przypadkach – trwałe odstawienie leku
• Wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego

⁶⁶

Należy pamiętać, że niektóre działania niepożądane, jak nieinfekcyjne zapalenie płuc, mogą ustąpić po przerwaniu podawania ewerolimusu i/lub dodaniu glikokortykosteroidów. Niestety, w niektórych przypadkach odnotowano również zgony pomimo wdrożenia leczenia.⁶⁷

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁶⁸