Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod Zentiva 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fingolimod Zentiva

Bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostało kompleksowo ocenione w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które wpływa fingolimod:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – zaobserwowano ujemny efekt chronotropowy, zwiększenie ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków
• Naczynia krwionośne – waskulopatia stwierdzana wyłącznie u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę²

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu wykazała różnice między badanymi gatunkami:

• W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze przy dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., co odpowiada około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.³
• Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁴

Potencjał mutagenny i wpływ na płodność

W badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego. Nie zaobserwowano również wpływu na liczbę i/lub ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet przy największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁵

Teratogenność i wpływ na rozwój płodu

Badania wykazały, że fingolimod ma działanie teratogenne u szczurów już po podaniu dawek 0,1 mg/kg mc. lub większych. Co istotne, ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji obserwowanej u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg).⁶

Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych obserwowanych u płodów szczurów należały:

• Przetrwały pień tętniczy
• Wada przegrody komorowej⁷

W przypadku badań na królikach pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów po podaniu dawki 5 mg/kg mc.⁸

Warto podkreślić, że ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji obserwowanej u pacjentów.⁹

Wpływ na potomstwo

W badaniach na szczurach zaobserwowano zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek, które nie powodowały toksycznych działań na organizm matki. Jednakże masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.¹⁰

Przenikanie do mleka i przez łożysko

Badania wykazały, że fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji. Stężenia leku w mleku były od 2- do 3-krotnie większe od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Ponadto, stwierdzono, że fingolimod i jego metabolity przenikają przez łożysko u ciężarnych królików.¹¹

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów. Wyniki tych badań wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH, ang. keyhole limpet haemocyanin)¹²

Powyższe obserwacje nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu związane z leczeniem młodych osobników zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem:

• Zmian w mineralnej gęstości kości
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura¹³