Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Zentiva 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu opierają się na badaniach przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Należy podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, gdzie czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 12-16 godzin. Lek wchłania się w znacznym stopniu (≥ 85%), a jego biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (95% CI: 79-111%). Stężenia fingolimodu we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Spożywanie posiłków nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Choć maksymalne stężenie fosforanu fingolimodu (Cmax) jest nieznacznie zmniejszone o 34% przy przyjmowaniu leku z pokarmem, pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostaje niezmienione. Z tego powodu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje znaczną dystrybucję w krwinkach czerwonych, gdzie odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu wychwyt w komórkach krwi jest mniejszy i wynosi < 17%. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%).⁴

Cechą charakterystyczną fingolimodu jest duża objętość dystrybucji wynosząca około 1 200 ± 260 litrów, co świadczy o znacznym wnikaniu leku do tkanek. Badania z zastosowaniem radioaktywnie znakowanego analogu fingolimodu u 4 zdrowych ochotników potwierdziły, że substancja ta przenika przez barierę krew-mózg. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi głównie poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy. Następnie lek podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany – może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], główne składniki we krwi związane z fingolimodem, oceniane na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, to: fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania (t1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się równocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Należy podkreślić, że fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, przy czym każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych, ani u osób z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce fingolimodu, których nasilenie zależy od stopnia upośledzenia funkcji wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C według skali Child-Pugh) nie stwierdzono zmian w Cmax fingolimodu.¹²
• AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103% u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, podczas gdy AUC nie ulegało znaczącym zmianom.¹⁴
• Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ulega wydłużeniu o około 50%. Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C według skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. Należy jednak zwrócić uwagę, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg raz na dobę. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁸