Bradyarytmia – specjalne ostrzeżenia i monitorowanie pacjenta

Leczenie fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne spowolnienie akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od przyjęcia leku, przy czym efekt ten stopniowo słabnie w kolejnych tygodniach leczenia. U pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie powrócić do stanu wyjściowego nawet po miesiącu terapii¹.

Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki

Wszyscy pacjenci po podaniu pierwszej dawki fingolimodu wymagają specjalnego monitorowania trwającego 6 godzin, które obejmuje:

• Wykonanie badania EKG przed podaniem leku i po 6 godzinach od przyjęcia
• Cogodzinny pomiar tętna i ciśnienia krwi
• Zalecane ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym

Jeśli po 6 godzinach wystąpią następujące objawy, monitorowanie należy przedłużyć do następnego dnia²:

• Częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki
• Częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń/min u dorosłych, <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat, lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10-12 lat
• Nowy blok przedsionkowo-komorowy co najmniej drugiego stopnia
• Odstęp QTc ≥500 ms

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w jakimkolwiek momencie terapii również wymaga przedłużonego monitorowania³.

Szczególne grupy ryzyka i przeciwwskazania

Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z⁵:

• Beta-adrenolityki
• Blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (werapamil, diltiazem)
• Iwabradyna
• Digoksyna
• Produkty hamujące aktywność cholinesterazy
• Pilokarpina

U tych pacjentów nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem bez wcześniejszej konsultacji kardiologicznej i rozważenia zmiany terapii na leki niepowodujące zmniejszenia akcji serca⁶.

Wydłużenie odstępu QT

Fingolimod może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QT, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, np. u pacjentów z hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QT u tych pacjentów⁷.

Działania immunosupresyjne i zagrożenia z nimi związane

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne mogące prowadzić do zgonu, a także zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry⁸.

Monitorowanie morfologii krwi

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem konieczne jest posiadanie aktualnych wyników morfologii krwi (z ostatnich 6 miesięcy). Główny efekt farmakodynamiczny leku polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych⁹.

Zaleca się kontrolę morfologii krwi podczas leczenia¹⁰:

• W 3. miesiącu terapii
• Następnie przynajmniej raz na rok
• W przypadku wystąpienia objawów zakażenia

Jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu powrotu wartości do normy¹¹.

Ryzyko zakażeń związane ze stosowaniem fingolimodu

Ogólne zasady postępowania w zakresie zakażeń

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim aktywnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia¹². Pacjenci leczeni fingolimodem wymagają skutecznej diagnostyki i terapii w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi występujących objawów zakażenia podczas leczenia i do 2 miesięcy po jego zakończeniu¹³.

W przypadku ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem i przed jego wznowieniem ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka¹⁴.

Zakażenia wirusowe

Zakażenia wirusem herpes: Podczas leczenia fingolimodem raportowano przypadki ciężkich, zagrażających życiu, a nawet śmiertelnych zapaleń mózgu, opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanych wirusem herpes simplex oraz wirusem varicella-zoster. W przypadku wystąpienia takich powikłań należy przerwać leczenie fingolimodem i wdrożyć odpowiednią terapię przeciwwirusową¹⁵.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy ocenić odporność pacjenta na wirusa ospy wietrznej (VZV). U pacjentów bez potwierdzonej ospy wietrznej w wywiadzie lub pełnego kursu szczepień należy wykonać badanie przeciwciał przeciwko VZV. W przypadku ujemnego wyniku zaleca się przeprowadzenie pełnego kursu szczepień i opóźnienie rozpoczęcia leczenia fingolimodem o 1 miesiąc po szczepieniu¹⁶.

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (infekcja grzybicza), niekiedy śmiertelnego, występującego najczęściej po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami sugerującymi to schorzenie (np. bóle głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi, splątaniem, omamami lub zmianami osobowości) należy bezzwłocznie przeprowadzić diagnostykę i rozpocząć odpowiednie leczenie¹⁷.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): Od wprowadzenia leku do obrotu raportowano przypadki PML u pacjentów leczonych fingolimodem. Jest to potencjalnie śmiertelne zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirusa JC. Przypadki występowały po około 2-3 latach monoterapii, przy czym ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania leczenia¹⁸.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (z ostatnich 3 miesięcy) jako punktu odniesienia. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany w badaniu MRI sugerujące PML. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tej choroby¹⁹.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV): U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano zakażenia HPV, w tym brodawczaki, dysplazje i nowotwory złośliwe związane z HPV. Ze względu na immunosupresyjne działanie leku zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. Rekomendowane jest również przeprowadzanie badań przesiewowych (w tym wykonywanie rozmazu szyjkowego) zgodnie ze standardami postępowania²⁰.

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki, z objawami wzrokowymi lub bez, zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, najczęściej w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii²¹. Z tego powodu zaleca się wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz badanie w przypadku zgłaszania przez pacjentów zaburzeń widzenia w dowolnym momencie terapii.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka obrzęku plamki²²:

• Pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie
• Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie

U tych pacjentów zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne kontrole podczas terapii. W przypadku rozwinięcia się obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem²³.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, AST i GGT. Zgłaszano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu wątroby oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby, pojawiającego się już po 10 dniach od pierwszej dawki²⁴.

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg występowało co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN), w porównaniu z 1,9% w grupie placebo²⁵.

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy dysponować wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny z ostatnich 6 miesięcy. Kontrola parametrów wątrobowych podczas leczenia powinna odbywać się według następującego schematu²⁶:

• W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności transaminaz²⁷:

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów sugerujących uszkodzenie wątroby, takich jak: niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu²⁸.

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg w porównaniu z 3,3% pacjentów przyjmujących placebo²⁹.

Zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia krwi podczas leczenia fingolimodem. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem należy zachować szczególną ostrożność³⁰.

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości FEV1 (pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej) i DLCO (zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla), które pojawiało się w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywało się na stabilnym poziomie³¹.

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z³²:

• Ciężką chorobą układu oddechowego
• Zwłóknieniem płuc
• Przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg³³.

Objawy PRES obejmują³⁴:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem³⁵.

Nowotwory złośliwe związane ze stosowaniem fingolimodu

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem raportowano przypadki³⁶:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposi’ego
• Raka z komórek Merkla

Zaleca się oględziny skóry na początku leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa³⁷.

Pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony. Nie powinni oni również otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA³⁸.

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków o różnorodnym charakterze, w tym³⁹:

• Chłoniaki nie-Hodgkina, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T
• Skórny chłoniak z komórek T (ziarniniak grzybiasty)
• Śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV)

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka leczenie fingolimodem należy przerwać⁴⁰.

Przerwanie leczenia fingolimodem

W przypadku podjęcia decyzji o zakończeniu podawania fingolimodu, należy uwzględnić, że lek pozostaje w organizmie i wywiera działanie farmakodynamiczne przez 6-8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Liczba limfocytów powraca do normy stopniowo w ciągu 1-2 miesięcy, choć pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej⁴¹.

Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Zastosowanie leków immunosupresyjnych krótko po przerwaniu leczenia fingolimodem może prowadzić do działania addycyjnego na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności⁴².

Ryzyko efektu z odbicia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem rzadko obserwowano nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Zjawisko to występowało głównie w ciągu 12 tygodni po przerwaniu terapii, ale zgłaszano je również do 24 tygodni po zakończeniu leczenia⁴³.

Wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów pogorszenia choroby i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie⁴⁴.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych, jednak istnieją pewne dodatkowe kwestie wymagające uwagi⁴⁵:

• Po podaniu pierwszej dawki należy zachować takie same środki ostrożności jak u dorosłych, również przy zmianie dawki z 0,25 mg na 0,5 mg
• W badaniach klinicznych napady drgawkowe, lęk, obniżony nastrój i depresja były zgłaszane częściej u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a⁴⁶
• Notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny⁴⁷
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia⁴⁸
• Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera ze względu na bardzo ograniczone dane z badań klinicznych⁴⁹

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne⁵⁰.