Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, sklasyfikowanych pod kodem ATC: L04AA27. Produkt leczniczy w postaci kapsułek twardych 0,5 mg, zawiera chlorowodorek fingolimodu i wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, ukierunkowane głównie na modulację receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P).¹

Mechanizm działania

Fingolimod pełni funkcję modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu. Jego działanie opiera się na procesie metabolizmu przez kinazę sfingozynową, przekształcającą fingolimod do aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. W nanomolarnych stężeniach fosforan fingolimodu wiąże się z receptorem S1P zlokalizowanym na limfocytach. Co istotne, związek ten z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, umożliwiając jego wiązanie z receptorami S1P na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Mechanizm działania fingolimodu obejmuje dwa kluczowe procesy:

• Działanie jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, blokując ich zdolność do wyjścia z węzłów chłonnych. Skutkuje to redystrybucją limfocytów, a nie ich utratą.³
• Interakcja z receptorami S1P na komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach i doświadczeniach in vitro.⁴

Badania na modelach zwierzęcych dowiodły, że redystrybucja limfocytów przyczynia się do zmniejszenia przenikania chorobotwórczych limfocytów, włączając w to prozapalne komórki Th17, do ośrodkowego układu nerwowego. Zapobiega to ich udziałowi w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.⁵

Efekty hematologiczne

Fingolimod wywołuje wyraźny wpływ na liczbę limfocytów we krwi obwodowej. Po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg, w ciągu 4-6 godzin liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych. Dalsze codzienne stosowanie prowadzi do stopniowego zmniejszania się liczby limfocytów w czasie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalny poziom około 500 komórek/mikrolitr (około 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów zaobserwowano co najmniej jeden raz minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr.⁶

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego stosowania leku. Warto podkreślić, że działanie fingolimodu dotyczy głównie limfocytów T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast około 15-20% limfocytów T o fenotypie efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego, zazwyczaj nie podlega krążeniu przez narządy limfatyczne i w konsekwencji nie jest podatnych na działanie fingolimodu.⁷

Po przerwaniu leczenia fingolimodem obserwuje się widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych w ciągu kilku dni, a normalizacja ich liczby następuje w okresie 1-2 miesięcy. Poza działaniem na limfocyty, przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Co ważne, fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje w pierwszym dniu leczenia.⁹

Przy kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane fingolimodem można odwrócić podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalię. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.¹⁰

W początkowej fazie leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania lub trzepotania przedsionków, arytmii komorowych lub ektopii. Leczenie fingolimodem nie wiąże się ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia.¹¹

W badaniach mechanizmu działania stwierdzono, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania efektu bradykardii, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Analizy przeprowadzone in vitro u świnek morskich oraz na aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika wykazały, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Natomiast zwężenie naczyń wydaje się być związane z udziałem kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹²

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg, stosowanych przez 2 tygodnie, nie powoduje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥ 5 mg (10-krotność dawki zalecanej) wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem oporu dróg oddechowych.¹³

Wielokrotne dawki 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie powodują:

• zaburzeń natlenowania lub desaturacji podczas wysiłku
• zwiększenia reaktywności dróg oddechowych na metacholinę

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwuje się prawidłową odpowiedź rozkurczową na podanie wziewnych beta-agonistów.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 0,5 mg i 1,25 mg podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do badań tych włączono pacjentów, u których wystąpiły ≥ 2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥ 1 rzut w ciągu ostatniego roku, z wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu.¹⁵

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0.¹⁶

Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego.¹⁷

W badaniu przedłużonym D2301E1 (FREEDOMS), 920 pacjentów kontynuowało leczenie z zaślepieniem dawkowania. Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na tym leczeniu, wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym).¹⁸

Badanie FREEDOMS 2

Podobne wyniki uzyskano w powtórnym 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo (D2309, FREEDOMS 2), w którym zastosowano fingolimod u 1 083 pacjentów z RRMS (n=358 w grupie dawki 0,5 mg, 370 w grupie dawki 1,25 mg, 355 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.¹⁹

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy, kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), w którym uczestniczyło 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0.²⁰

Podobnie jak w poprzednich badaniach, nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania.²¹

W badaniu przedłużonym D2302E1, 1 030 pacjentów (z czego 3 nie otrzymało leczenia) kontynuowało lub zmieniło terapię z zaślepieniem dawkowania. Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy 12. a 24. miesiącem ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to leczenie, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy przeszli z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).²²

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niepełnosprawności.²³

Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują na spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży oceniono w badaniu D2311 (PARADIGMS) – podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniu kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania (maksymalnie 24 miesiące). Uczestniczyło w nim 215 pacjentów w wieku od 10 do < 18 lat (n=107 leczonych fingolimodem w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg, dobieranych w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji, oraz 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień).<sup data-drug="Fingolimod Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do < 18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. […] Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do 25

Mediany wartości wyjściowych wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła > 40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). ^{40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).”>26}