Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Stosowanie fingolimodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia interakcji z różnymi grupami leków, co wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Ze względu na mechanizm działania fingolimodu, wpływający na układ immunologiczny oraz jego właściwości farmakokinetyczne, konieczne jest uwzględnienie potencjalnych interakcji przy planowaniu terapii u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹

Leki wpływające na układ immunologiczny

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące i immunosupresyjne nie powinny być stosowane jednocześnie z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny. Takie połączenie mogłoby prowadzić do nadmiernej immunosupresji, zwiększając ryzyko poważnych zakażeń i innych powikłań.²

Podczas zmiany terapii z innych leków wpływających na układ immunologiczny na fingolimod należy zachować szczególną ostrożność. Dotyczy to zwłaszcza długotrwałego leczenia takimi produktami jak natalizumab, teryflunomid czy mitoksantron. Konieczne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta podczas takiej zmiany terapii.³

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń u pacjentów przyjmujących fingolimod.⁴

Szczepienia podczas terapii fingolimodem

Podczas leczenia fingolimodem oraz przez okres do 2 miesięcy po jego zakończeniu szczepienia mogą charakteryzować się zmniejszoną skutecznością. Jest to konsekwencją immunomodulującego działania leku. Szczególnie istotne jest, aby unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych, które mogą nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń u pacjentów z osłabioną odpowiedzią immunologiczną.⁵

Interakcje z lekami wpływającymi na częstość akcji serca

Fingolimod może powodować przejściową bradykardię po podaniu pierwszej dawki. Efekt ten może być nasilony przez jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na zwolnienie akcji serca.⁶

W badaniach interakcji u zdrowych ochotników wykazano, że jednoczesne stosowanie fingolimodu z atenololem powodowało dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia. Co ciekawe, efektu tego nie zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu z diltiazemem.⁷

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących następujące leki spowalniające częstość akcji serca:⁸

• Leki beta-adrenolityczne – blokując receptory β w sercu, mogą potęgować działanie bradykardyzujące fingolimodu
• Leki antyarytmiczne klasy Ia i III – wpływają na przewodnictwo i repolaryzację mięśnia sercowego
• Antagoniści kanału wapniowego (werapamil, diltiazem) – spowalniają przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym
• Iwabradyna – selektywnie hamuje kanał If w węźle zatokowo-przedsionkowym
• Digoksyna – zwiększa napięcie nerwu błędnego i spowalnia przewodnictwo przedsionkowo-komorowe
• Antagoniści cholinesterazy – zwiększają stężenie acetylocholiny, potęgując działanie parasympatyczne
• Pilokarpina – agonista receptorów muskarynowych, zwiększa napięcie układu przywspółczulnego

Jeśli jednak rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących wymienione leki, zaleca się konsultację kardiologiczną w celu zmiany leczenia na produkty niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca lub ustalenia odpowiedniego protokołu monitorowania. W przypadku, gdy odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe, zaleca się przedłużenie obserwacji pacjenta co najmniej do następnego dnia po rozpoczęciu terapii fingolimodem.⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych substancji na farmakokinetykę fingolimodu

Fingolimod jest metabolizowany głównie przez enzym CYP4F2, a w mniejszym stopniu przez inne enzymy, w tym CYP3A4. Znaczenie CYP3A4 wzrasta szczególnie w przypadku silnej indukcji tego enzymu.¹⁰

Silne inhibitory białek transportowych prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na usuwanie fingolimodu z organizmu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem, który hamuje działanie CYP4F2, powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) zarówno na fingolimod, jak i na fosforan fingolimodu, będący aktywnym metabolitem.¹¹

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4, takie jak:¹²

• Inhibitory proteazy stosowane w leczeniu HIV
• Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, itrakonazol)
• Niektóre antybiotyki makrolidowe, np. klarytromycyna lub telitromycyna

Z drugiej strony, induktory enzymu CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie fingolimodu i jego metabolitu w organizmie. Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę wraz z pojedynczą dawką 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.¹³

Podobny lub nawet silniejszy efekt zmniejszenia ekspozycji na fingolimod mogą wywoływać inne silne induktory CYP3A4, takie jak:¹⁴

• Ryfampicyna – antybiotyk stosowany głównie w leczeniu gruźlicy
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy i uspokajający
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Efawirenz – lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – preparat ziołowy

Zmniejszenie stężenia fingolimodu w wyniku interakcji z wymienionymi lekami może prowadzić do obniżenia skuteczności terapii. Z tego powodu, jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca zwyczajnego nie jest zalecane ze względu na nieprzewidywalność jego działania indukującego enzymy metabolizujące.¹⁵

Wpływ fingolimodu na farmakokinetykę innych substancji

Fingolimod charakteryzuje się niskim potencjałem do wywoływania interakcji z substancjami metabolizowanymi przez enzymy CYP450 lub będącymi substratami głównych białek transportowych.¹⁶

Badania wykazały brak istotnych interakcji farmakokinetycznych między fingolimodem a następującymi lekami:¹⁷

• Cyklosporyna – jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało zmian w ekspozycji na żaden z tych leków
• Doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradioll lub lewonorgestrel – ekspozycja na te substancje nie zmieniała się podczas jednoczesnego stosowania z fingolimodem

Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że fingolimod prawdopodobnie nie zmienia farmakokinetyki produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Nie przeprowadzono wprawdzie badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.¹⁸

Interakcje fingolimodu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Fingolimod Zentiva nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji z alkoholem, należy rozważyć potencjalne ryzyko takiego połączenia z punktu widzenia bezpieczeństwa pacjenta.

Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane fingolimodu, zwłaszcza wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Zarówno fingolimod, jak i alkohol mogą powodować zaburzenia czynności wątroby, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Ponadto, ponieważ fingolimod wpływa na układ immunologiczny, jednoczesne spożywanie alkoholu, który również może osłabiać odpowiedź immunologiczną, teoretycznie mogłoby prowadzić do zwiększonego ryzyka infekcji.

Należy zalecić pacjentom ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii fingolimodem oraz poinformować ich o możliwości nasilenia działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, zawroty głowy czy zaburzenia koordynacji.

Tabela interakcji fingolimodu