Działania niepożądane fingolimodu – charakterystyka kliniczna

Fingolimod Zentiva (0,5 mg) to lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, który jak każdy produkt leczniczy może powodować określone działania niepożądane. Szczegółowa znajomość potencjalnych działań niepożądanych umożliwia właściwą kontrolę stanu pacjenta i wczesne wdrożenie odpowiednich działań prewencyjnych lub terapeutycznych.¹

Profil bezpieczeństwa – najczęstsze działania niepożądane

W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zaobserwowano szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania dawki 0,5 mg obejmują: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunkę (12,6%), kaszel (12,3%), grypę (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%).²

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane fingolimodu klasyfikuje się według następującej konwencji częstości występowania:³

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Szczegółowa analiza działań niepożądanych według układów i narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Całkowita częstość zakażeń u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wynosi około 65,1% i jest porównywalna z częstością występującą w grupie placebo. Obserwuje się jednak zwiększoną częstość występowania zakażeń dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie zakażenia oportunistyczne, które mogą wystąpić podczas terapii fingolimodem. Zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirus JC powodujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej [HSV]), grzyby (np. kryptokoki, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie), z których część zakończyła się zgonem.⁵

Odnotowano także przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowania brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia.⁶

Zaburzenia oka – obrzęk plamki

Obrzęk plamki to jedno z istotnych działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia fingolimodem. W badaniach klinicznych występował on u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg, najczęściej w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. U części pacjentów objawiał się niewyraźnym widzeniem lub pogorszeniem ostrości wzroku, podczas gdy u innych miał przebieg bezobjawowy.⁷

Należy podkreślić, że ryzyko obrzęku plamki jest znacząco zwiększone u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% vs 0,6% u pacjentów bez tego czynnika ryzyka). Dodatkowym czynnikiem ryzyka jest cukrzyca.⁸

Zaburzenia serca – bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i manifestowało się zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu dawki 0,5 mg.⁹

W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych leczonych fingolimodem wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% przyjmujących dawkę 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia odnotowano u mniej niż 0,2% pacjentów.¹⁰

Po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano pojedyncze przypadki przemijającej asystolii i zgonów z niewyjaśnionej przyczyny w okresie 24 godzin od podania pierwszej dawki leku, jednakże związek tych zdarzeń z fingolimodem pozostaje niepewny.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem często obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy o ≥ 3× górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% o ≥ 5× GGN.¹²

Zwiększenie aktywności ALT może wystąpić w dowolnym momencie terapii, jednak większość przypadków odnotowywano w pierwszych 12 miesiącach leczenia. Aktywność ALT powraca do normy po około 2 miesiącach od przerwania terapii.¹³

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia narządu.¹⁴

Zaburzenia neurologiczne

W trakcie stosowania fingolimodu obserwowano rzadkie, ale istotne klinicznie zdarzenia neurologiczne, szczególnie przy stosowaniu wyższych dawek (1,25 lub 5,0 mg). Obejmowały one udary niedokrwienne i krwotoczne oraz incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹⁵

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego.¹⁶ U pacjentów pediatrycznych przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% leczonych fingolimodem w porównaniu do 0,9% leczonych interferonem beta-1a, co wskazuje na znacząco wyższe ryzyko w tej grupie wiekowej.¹⁷

Opisywano także rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), który charakteryzuje się naglym silnym bólem głowy, nudnościami, wymiotami, zmianami stanu psychicznego, zaburzeniami widzenia i drgawkami.¹⁸

Nowotwory

W grupie pacjentów leczonych fingolimodem raportowano przypadki różnych typów nowotworów, w tym:

• Rak podstawnokomórkowy – często
• Czerniak złośliwy – niezbyt często
• Rak kolczystokomórkowy – rzadko
• Chłoniaki (z komórek B i T) – rzadko
• Mięsak Kaposi’ego – bardzo rzadko
• Rak z komórek Merkla – częstość nieznana¹⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na chłoniaki, których częstość występowania w badaniach klinicznych była wyższa niż oczekiwana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne (ziarniniak grzybiasty).²⁰

Inne ciężkie działania niepożądane

Do rzadkich, ale poważnych działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych fingolimodem należą:

• Zespół hemofagocytarny – bardzo rzadkie, potencjalnie śmiertelne powikłanie występujące w przebiegu zakażeń²¹
• Zaburzenia autoimmunologiczne – w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna²²
• Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem²³

Tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fingolimodu

Szczególne grupy pacjentów – dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do poniżej 18 lat) profil bezpieczeństwa fingolimodu był generalnie zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zaobserwowano jednak większą częstość występowania zaburzeń neurologicznych i psychicznych w tej grupie wiekowej.²⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na zwiększoną częstość występowania napadów drgawkowych u dzieci (5,6% w porównaniu do 0,9% w grupie otrzymującej interferon beta-1a). W populacji pediatrycznej częściej obserwowano także depresję i lęk.²⁵

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Wszystkie działania niepożądane należy zgłaszać do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁶