gen PMS2
Gen PMS2 (Postmeiotic Segregation Increased 2) jest kluczowym genem należącym do grupy genów naprawy niesparowanych zasad DNA (ang. mismatch repair, MMR). Zlokalizowany na chromosomie 7p22.1, odgrywa istotną rolę w utrzymaniu stabilności genomowej poprzez rozpoznawanie i naprawę błędów powstających podczas replikacji DNA.
Białko kodowane przez gen PMS2 tworzy heterodimer z białkiem MLH1, formując kompleks MLH1-PMS2 (znany również jako MutLα), który jest niezbędnym elementem systemu MMR. Kompleks ten współdziała z innymi białkami MMR (głównie MSH2, MSH6, MSH3, MLH3, PMS1) w celu wykrywania i naprawy niesparowanych nukleotydów, co zapobiega akumulacji mutacji w komórkach.
Mutacje germinalne w genie PMS2 są związane z zespołem Lyncha (dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego, HNPCC), choć wykazują niepełną penetrację i łagodniejszy fenotyp w porównaniu z mutacjami w innych genach MMR. Bialleliczne mutacje PMS2 prowadzą do zespołu konstytucyjnego niedoboru naprawy niesparowanych zasad (CMMRD), charakteryzującego się wysokim ryzykiem nowotworów w dzieciństwie, w tym guzów mózgu, chłoniaków i białaczek.
Diagnostyka molekularna genu PMS2 jest wyzwaniem ze względu na liczne pseudogeny i homologiczne sekwencje w genomie. W praktyce klinicznej badania genu PMS2 wykonuje się w ramach diagnostyki zespołu Lyncha, a także jako element badań stabilności mikrosatelitarnej (MSI) i immunohistochemicznej oceny ekspresji białek MMR w tkankach nowotworowych.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Zespół lyncha – Epidemiologia
Zespół Lyncha, będący najczęstszym dziedzicznym zespołem predysponującym do raka jelita grubego, odpowiada za 2-5% wszystkich przypadków tego nowotworu, z częstością występowania w populacji ogólnej szacowaną na 1:279 do 1:400. Etiologia zespołu wiąże się z mutacjami w genach naprawy błędów DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), z dominującą rolą mutacji w genie MSH2 (do 60% przypadków). Ryzyko rozwoju raka jelita grubego do 70. roku życia jest zróżnicowane w zależności od mutacji: MLH1 (46% mężczyźni, 41% kobiety), MSH2 (50% mężczyźni, 39% kobiety), MSH6 (13% mężczyźni, 17% kobiety), PMS2 (11% mężczyźni, 8% kobiety). Kobiety z zespołem Lyncha mają dodatkowo podwyższone ryzyko raka endometrium (20-70% dla MLH1, MSH2, MSH6; 10-15% dla PMS2). Nadzór medyczny opiera się na regularnych kolonoskopiach (co 1-2 lata), rozpoczynanych w wieku 20-25 lat dla mutacji MLH1 i MSH2 oraz 30-35 lat dla MSH6 i PMS2, z uwzględnieniem historii rodzinnej. Pomimo skuteczności kolonoskopii w redukcji umieralności, obserwuje się występowanie raków interwałowych, co podkreśla znaczenie jakości procedury (m.in. przygotowanie jelita, adenoma detection rate).
badanie endoskopowe, badanie genetyczne, badanie kolonoskopowe, badanie przesiewowe, biopsja endometrium, drogi moczowe, drogi żółciowe, dziedziczny rak jelita grubego, gen MLH1, gen MSH2, gen MSH6, gen PMS2, hipercholesterolemia rodzinna, histerektomia profilaktyczna, immunohistochemia, inhibitory punktów kontrolnych, mutacje genowe, niestabilność mikrosatelitarna, rak endometrium, rak jajnika, rak jelita cienkiego, rak jelita grubego, rak skóry, rak trzustki, rak żołądka, wskaźnik wykrywania gruczolaków, zespół Lyncha, złoty standard - Leksykon chorób i schorzeń
Zespół lyncha – Patofizjologia i mechanizm
Zespół Lyncha, dziedziczony autosomalnie dominująco, jest najczęstszym zespołem predyspozycji do raka jelita grubego, odpowiadającym za 1-7% przypadków tego nowotworu. Etiologia zespołu opiera się na mutacjach germinalnych w genach naprawy błędnie sparowanych nukleotydów DNA (MMR): MLH1 (50%), MSH2 (40%), MSH6, PMS2 oraz delecjach EPCAM, które prowadzą do inaktywacji MSH2. Dysfunkcja systemu MMR skutkuje niestabilnością mikrosatelitarną (MSI), szczególnie wysoką (MSI-H, >40% markerów zmienionych), co jest charakterystyczne dla guzów zespołu Lyncha. Proces kancerogenezy jest przyspieszony, z transformacją gruczolaka w raka trwającą 1-3 lata (w porównaniu do 8-17 lat w nowotworach sporadycznych), a ryzyko rozwoju raka jelita grubego do 75. roku życia wynosi od 34,1% (PMS2) do 84,3% (MSH2). Diagnostyka molekularna obejmuje ocenę MSI, immunohistochemię białek MMR, sekwencjonowanie genów oraz badanie metylacji promotora MLH1 i mutacji BRAF w celu wykluczenia raków sporadycznych.
badanie immunohistochemiczne, delecja genu EPCAM, gen MLH1, gen MSH2, gen MSH6, gen PMS2, hipermetylacja promotora, HNPCC, inhibitory punktów kontrolnych, metylacja promotora, mismatch repair, mutacja linii germinalnej, mutacja napędzająca, mutacja punktowa, niestabilność mikrosatelitarna, poradnictwo genetyczne, rak endometrium, rak jelita grubego, sekwencja gruczolak-rak, utrata heterozygotyczności, zespół Lyncha, zespół Muira-Torre’a