delecja genu EPCAM
Delecja genu EPCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule) stanowi istotną aberrację genetyczną powiązaną z rozwojem zespołu Lyncha (dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego, HNPCC). Gen EPCAM zlokalizowany jest na chromosomie 2p21, w bliskim sąsiedztwie genu MSH2, odpowiedzialnego za naprawę błędnie sparowanych nukleotydów (MMR).
Delecje w obrębie końcowej części genu EPCAM powodują hipermetylację promotora genu MSH2, prowadząc do jego inaktywacji. Mechanizm ten, znany jako wyciszenie epigenetyczne, skutkuje utratą ekspresji białka MSH2 i zaburzeniami systemu naprawy DNA, co znacząco zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów. Mutacje te dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący.
Pacjenci z delecją genu EPCAM wykazują zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego (70-80% w ciągu życia) oraz inne nowotwory charakterystyczne dla zespołu Lyncha, w tym raka endometrium, choć z nieco mniejszą częstotliwością niż w przypadku klasycznych mutacji MMR. Diagnostyka molekularna delecji EPCAM stanowi istotny element oceny ryzyka u pacjentów z podejrzeniem zespołu Lyncha, szczególnie gdy występuje utrata ekspresji białka MSH2 w badaniach immunohistochemicznych przy braku wykrywalnych mutacji w genie MSH2.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Zespół lyncha – Patofizjologia i mechanizm
Zespół Lyncha, dziedziczony autosomalnie dominująco, jest najczęstszym zespołem predyspozycji do raka jelita grubego, odpowiadającym za 1-7% przypadków tego nowotworu. Etiologia zespołu opiera się na mutacjach germinalnych w genach naprawy błędnie sparowanych nukleotydów DNA (MMR): MLH1 (50%), MSH2 (40%), MSH6, PMS2 oraz delecjach EPCAM, które prowadzą do inaktywacji MSH2. Dysfunkcja systemu MMR skutkuje niestabilnością mikrosatelitarną (MSI), szczególnie wysoką (MSI-H, >40% markerów zmienionych), co jest charakterystyczne dla guzów zespołu Lyncha. Proces kancerogenezy jest przyspieszony, z transformacją gruczolaka w raka trwającą 1-3 lata (w porównaniu do 8-17 lat w nowotworach sporadycznych), a ryzyko rozwoju raka jelita grubego do 75. roku życia wynosi od 34,1% (PMS2) do 84,3% (MSH2). Diagnostyka molekularna obejmuje ocenę MSI, immunohistochemię białek MMR, sekwencjonowanie genów oraz badanie metylacji promotora MLH1 i mutacji BRAF w celu wykluczenia raków sporadycznych.
badanie immunohistochemiczne, delecja genu EPCAM, gen MLH1, gen MSH2, gen MSH6, gen PMS2, hipermetylacja promotora, HNPCC, inhibitory punktów kontrolnych, metylacja promotora, mismatch repair, mutacja linii germinalnej, mutacja napędzająca, mutacja punktowa, niestabilność mikrosatelitarna, poradnictwo genetyczne, rak endometrium, rak jelita grubego, sekwencja gruczolak-rak, utrata heterozygotyczności, zespół Lyncha, zespół Muira-Torre’a