zmutowana huntingtyna
Zmutowana huntingtyna to patologiczna forma białka huntingtyny, która powstaje w wyniku mutacji genu HTT. Mutacja ta polega na nadmiernym powtórzeniu tripletu nukleotydowego CAG, kodującego aminokwas glutaminę, co prowadzi do powstania białka z wydłużonym odcinkiem poliglutaminowym.
W chorobie Huntingtona, liczba powtórzeń CAG przekracza 36, a im więcej powtórzeń, tym wcześniejszy początek choroby i cięższy jej przebieg. Zmutowana huntingtyna ma tendencję do agregacji i tworzenia toksycznych złogów wewnątrzkomórkowych, szczególnie w neuronach prążkowia i kory mózgowej.
Mechanizmy patogenne związane ze zmutowaną huntingtyną obejmują zaburzenia transportu pęcherzykowego, dysfunkcję mitochondriów, nieprawidłową regulację transkrypcji genów oraz zaburzenia szlaków autofagii. Powoduje to postępującą neurodegenerację, która klinicznie manifestuje się zaburzeniami motorycznymi, poznawczymi i psychiatrycznymi.
Obecnie trwają intensywne badania nad terapiami ukierunkowanymi na wyciszenie ekspresji zmutowanego genu HTT, degradację zmutowanego białka lub blokowanie jego toksycznych oddziaływań z innymi składnikami komórki. Obiecujące są zwłaszcza terapie antysensowe i wykorzystujące interferencję RNA.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Pląsawica huntingtona – Patofizjologia i mechanizm
Pląsawica Huntingtona (HD) to autosomalnie dominująca choroba neurodegeneracyjna spowodowana ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych CAG w genie huntingtyny (HTT) na chromosomie 4p16.3. Prawidłowe białko huntingtyny zawiera około 18 powtórzeń CAG, natomiast mutacja powoduje ich wzrost do ≥40, co koreluje z wcześniejszym początkiem i cięższym przebiegiem choroby. Patogeneza HD obejmuje toksyczność zmutowanego białka mHTT z wydłużonym odcinkiem poliglutaminowym, prowadzącą do agregacji białkowych, dysregulacji transkrypcji genów (w tym BDNF), dysfunkcji mitochondrialnej, zaburzeń degradacji białek (UPS i autofagia), ekscytotoksyczności glutaminianowej oraz defektów transportu aksonalnego i jądrowo-cytoplazmatycznego. Somatyczna ekspansja powtórzeń CAG, zwłaszcza przekraczająca próg około 150 powtórzeń, jest kluczowa dla progresji choroby i śmierci neuronów. Neuropatologicznie dominują zmiany w prążkowiu, szczególnie utrata średnich neuronów kolczastych (MSN), co prowadzi do zaburzeń ruchowych i poznawczych. Komórki glejowe, w tym astrocyty, również uczestniczą w patogenezie poprzez neurozapalne mechanizmy.
agregaty białkowe, apoptoza, autofagia, BDNF, choroba autosomalnie dominująca, choroba neurodegeneracyjna, chromosom 4, CRISPR/Cas9, dysfunkcja mitochondrialna, ekscytotoksyczność glutaminianowa, ekspansja powtórzeń CAG, gen huntingtyny, homeostaza wapniowa, indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, jądra podstawy, mechanizm zysku funkcji, neurodegeneracja, neuroprotekcja, oligonukleotyd antysensowy, peroksydaza glutationowa, pląsawica Huntingtona, reaktywne formy tlenu, receptor NMDA, stres oksydacyjny, system ubikwityna-proteasom, transkrypcja genów, transport aksonalny, wychwyt glutaminianu, zaburzenia funkcji poznawczych, zmutowana huntingtyna