ekspansja powtórzeń CAG
Ekspansja powtórzeń CAG to genetyczna aberracja polegająca na zwiększeniu liczby powtórzeń tripletu nukleotydowego CAG (cytozyna-adenina-guanina) w określonych genach. Fizjologicznie sekwencje te występują w genomie w ograniczonej liczbie, jednak w wyniku niestabilności DNA może dojść do ich patologicznego zwielokrotnienia.
Najlepiej poznanym schorzeniem związanym z ekspansją powtórzeń CAG jest choroba Huntingtona, gdzie zwiększona liczba powtórzeń w genie HTT prowadzi do produkcji toksycznego białka huntingtyny. Podobny mechanizm występuje w ataksjach rdzeniowo-móżdżkowych (SCA), zwłaszcza typach 1, 2, 3, 6, 7 i 17. Ekspansja powtórzeń CAG odpowiada również za rdzeniowy zanik mięśni i opuszki (SBMA).
Ekspansja CAG wykazuje zjawisko antycypacji, czyli tendencję do zwiększania się liczby powtórzeń w kolejnych pokoleniach, co wiąże się z wcześniejszym początkiem i cięższym przebiegiem choroby. Diagnoza opiera się na analizie molekularnej DNA, określającej dokładną liczbę powtórzeń. Istnieje korelacja między liczbą powtórzeń a wiekiem zachorowania i nasileniem objawów w wielu chorobach neurodegeneracyjnych.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Pląsawica huntingtona – Patofizjologia i mechanizm
Pląsawica Huntingtona (HD) to autosomalnie dominująca choroba neurodegeneracyjna spowodowana ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych CAG w genie huntingtyny (HTT) na chromosomie 4p16.3. Prawidłowe białko huntingtyny zawiera około 18 powtórzeń CAG, natomiast mutacja powoduje ich wzrost do ≥40, co koreluje z wcześniejszym początkiem i cięższym przebiegiem choroby. Patogeneza HD obejmuje toksyczność zmutowanego białka mHTT z wydłużonym odcinkiem poliglutaminowym, prowadzącą do agregacji białkowych, dysregulacji transkrypcji genów (w tym BDNF), dysfunkcji mitochondrialnej, zaburzeń degradacji białek (UPS i autofagia), ekscytotoksyczności glutaminianowej oraz defektów transportu aksonalnego i jądrowo-cytoplazmatycznego. Somatyczna ekspansja powtórzeń CAG, zwłaszcza przekraczająca próg około 150 powtórzeń, jest kluczowa dla progresji choroby i śmierci neuronów. Neuropatologicznie dominują zmiany w prążkowiu, szczególnie utrata średnich neuronów kolczastych (MSN), co prowadzi do zaburzeń ruchowych i poznawczych. Komórki glejowe, w tym astrocyty, również uczestniczą w patogenezie poprzez neurozapalne mechanizmy.
agregaty białkowe, apoptoza, autofagia, BDNF, choroba autosomalnie dominująca, choroba neurodegeneracyjna, chromosom 4, CRISPR/Cas9, dysfunkcja mitochondrialna, ekscytotoksyczność glutaminianowa, ekspansja powtórzeń CAG, gen huntingtyny, homeostaza wapniowa, indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, jądra podstawy, mechanizm zysku funkcji, neurodegeneracja, neuroprotekcja, oligonukleotyd antysensowy, peroksydaza glutationowa, pląsawica Huntingtona, reaktywne formy tlenu, receptor NMDA, stres oksydacyjny, system ubikwityna-proteasom, transkrypcja genów, transport aksonalny, wychwyt glutaminianu, zaburzenia funkcji poznawczych, zmutowana huntingtyna