Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania leku Triveram

Produkt leczniczy Triveram, zawierający atorwastatynę, peryndopryl i amlodypinę, nie został poddany bezpośrednim badaniom przedklinicznym jako połączenie tych substancji. Dostępne dane przedkliniczne odnoszą się do poszczególnych składników aktywnych, co pozwala na szeroką ocenę profilu bezpieczeństwa leku na poziomie przedklinicznym.¹

Atorwastatyna – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków lub płodów. Istotnym jest jednak, że atorwastatyna nie wykazywała niekorzystnego wpływu na płodność u badanych zwierząt i nie miała działania teratogennego u szczurów, królików i psów.²

Zaobserwowano natomiast, że stosowanie toksycznych dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów i królików prowadziło do toksyczności dla płodu. Przy dużych dawkach podawanych ciężarnym samicom szczurów odnotowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. Wykazano również, że atorwastatyna przenika przez łożysko u szczurów, a jej stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń w mleku tych zwierząt. Nie ma jednak danych potwierdzających przenikanie atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego.³

Rakotwórczość i działanie mutagenne atorwastatyny

Przeprowadzone badania genotoksyczności, obejmujące 4 testy in vitro i 1 badanie in vivo, nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny. W długoterminowych badaniach u szczurów nie stwierdzono działania rakotwórczego tej substancji.⁴

Należy jednak odnotować, że u myszy otrzymujących duże dawki atorwastatyny (uzyskano wartość AUC 0-24 h 6-11 razy większą niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) zaobserwowano występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.⁵

Peryndopryl – dane przedkliniczne

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym szczurom i małpom zaobserwowano, że głównym narządem narażonym na działanie leku były nerki. Istotnym jest, że obserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny.⁶

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania wpływu peryndoprylu na rozrodczość, przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy), nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego. Jednak należy podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), jako grupa leków, mogą powodować działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu.⁷

U gryzoni i królików zaobserwowano, że inhibitory ACE mogą prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych, w tym uszkodzeń nerek, a także zwiększać śmiertelność około- i poporodową. W badaniach nie stwierdzono zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁸

Rakotwórczość i działanie mutagenne peryndoprylu

Przeprowadzone badania genotoksyczności in vitro oraz in vivo nie wykazały działania mutagennego peryndoprylu. Długookresowe badania na szczurach i myszach nie ujawniły potencjału rakotwórczego tej substancji aktywnej.⁹

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały szereg niepokojących zjawisk. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały jednak po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹⁰

Wpływ na płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu amlodypiny na płodność w dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie przeprowadzono u samców przez 64 dni oraz u samic przez 14 dni przed parzeniem.¹¹

W innym badaniu, samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez 30 dni. W tym przypadku zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.¹²

Rakotwórczość i działanie mutagenne amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego tej substancji. Warto zauważyć, że największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznie zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹³

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹⁴