Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Triveram

Produkt leczniczy Triveram, zawierający atorwastatynę, peryndopryl i amlodypinę, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności w określonych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zaleceń dotyczących bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na obecność atorwastatyny w składzie produktu Triveram, u pacjentów należy regularnie kontrolować parametry czynności wątroby. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zaburzenia czynności wątroby, konieczne jest przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych. Pacjenci ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wymagają ścisłego monitorowania, a jeśli wartości przekraczają trzykrotność górnej granicy normy i utrzymują się, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny lub jej odstawienie.²

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu lub z wywiadem choroby wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE może prowadzić do zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i prowadzącego do piorunującej martwicy wątroby, czasem zakończonej zgonem. W przypadku wystąpienia żółtaczki lub znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie produktu Triveram.³

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Wskazane może być ścisłe monitorowanie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących Triveram.⁴

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię. W skrajnych przypadkach może rozwinąć się rabdomioliza – stan potencjalnie zagrażający życiu, charakteryzujący się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, mioglobinemią i mioglobinurią, prowadzący do niewydolności nerek.⁶

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w obecności innych czynników zwiększających jej aktywność, gdyż utrudnia to prawidłową interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), należy powtórzyć pomiar po 5-7 dniach.^{Przed leczeniem}

Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej w następujących przypadkach:

• zaburzenie czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym
• wcześniejsze uszkodzenia mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów
• choroba wątroby w wywiadzie i/lub spożywanie dużych ilości alkoholu
• u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) z innymi czynnikami ryzyka predysponującymi do rabdomiolizy
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia statyny w osoczu (np. interakcje lekowe)

W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści leczenia i zaleca się kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.^{Podczas leczenia}

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszą im objawy ogólne, takie jak złe samopoczucie lub gorączka. W takich przypadkach należy oznaczyć aktywność CK i podjąć odpowiednie działania:

• Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), leczenie należy przerwać
• Jeśli objawy mięśniowe są uciążliwe i powodują dyskomfort, nawet przy aktywności CK ≤5-krotnej górnej granicy normy, należy rozważyć przerwanie leczenia
• Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie najmniejszej dawki atorwastatyny lub innej statyny przy ścisłej kontroli
• W przypadku klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (>10-krotnej górnej granicy normy) lub rozpoznania bądź podejrzenia rabdomiolizy, leczenie produktem Triveram należy natychmiast przerwaćJednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

  Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy atorwastatyna jest stosowana jednocześnie z pewnymi lekami, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu, takimi jak:

  • Silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir)
  • Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir)
  • Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem)
  • Gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
  • Erytromycyna, niacyna, ezetymib

  Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków z produktem Triveram jest konieczne, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko takiego leczenia oraz odpowiednio dostosować dawkę atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny.¹⁰

  Produkt Triveram nie powinien być stosowany jednocześnie z preparatami zawierającymi kwas fusydowy podawanymi ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania terapii kwasem fusydowym. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i statyn może prowadzić do rabdomiolizy (w tym przypadków zakończonych zgonem).¹¹

  Miastenia i miastenia oczna

  W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów miastenii należy przerwać stosowanie produktu Triveram. Odnotowano przypadki nawrotu choroby po ponownym włączeniu tej samej lub innej statyny.¹²

  Śródmiąższowa choroba płuc

  Podczas długotrwałego leczenia niektórymi statynami zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała, gorączkę). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie produktem Triveram należy przerwać.¹³

  Cukrzyca

  Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą odpowiedniego leczenia. Korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka chorób naczyniowych przewyższają jednak to ryzyko i nie powinno to być powodem przerwania terapii. Pacjenci z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększonym stężeniem triglicerydów, nadciśnieniem tętniczym) powinni być monitorowani pod kątem parametrów klinicznych i biochemicznych.¹⁵

  Niewydolność serca

  Produkt Triveram należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo. Leki zawierające antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.¹⁶

  Niedociśnienie tętnicze

  Inhibitory ACE, takie jak peryndopryl, mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem, natomiast może pojawić się częściej u osób odwodnionych (np. z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, biegunek lub wymiotów) lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym.¹⁷

  U pacjentów z objawową niewydolnością serca, z współistniejącą niewydolnością nerek lub bez, może wystąpić objawowe niedociśnienie. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższą niewydolnością serca, przyjmujących duże dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia należy ściśle monitorować podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki.¹⁸

  Podobne rozważania dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia pacjenta należy ułożyć na plecach i, jeśli konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu 0,9%. Przemijające niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia, które zwykle można wznowić bez problemów po zwiększeniu objętości wewnątrznaczyniowej.¹⁹

  U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, peryndopryl może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia. Jest to spodziewany efekt i zwykle nie wymaga przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Triveram.²⁰

  Przeszczepienie nerki

  Brak doświadczenia dotyczącego stosowania peryndoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.²¹

  Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

  U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, leczonych inhibitorami ACE, istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia i niewydolności nerek. Leczenie diuretykami może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszenie czynności nerek może przebiegać z niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.²²

  Zaburzenia czynności nerek

  Triveram można stosować wyłącznie u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min (umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek). U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawek poszczególnych składników. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek standardowa praktyka medyczna obejmuje regularne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny.²³

  U pacjentów z objawową niewydolnością serca, niedociśnienie po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. W takich przypadkach zgłaszano wystąpienie ostrej niewydolności nerek, zwykle o charakterze przemijającym.²⁴

  U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek.²⁵

  U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej choroby naczyń nerkowych może wystąpić zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny, zwykle niewielkie i przemijające, szczególnie gdy peryndopryl jest stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek.²⁶

  U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.²⁷

  Pacjenci poddawani hemodializie

  U pacjentów dializowanych z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux) i jednocześnie leczonych inhibitorami ACE zgłaszano reakcje rzekomoanafilaktyczne. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.²⁸

  Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

  U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i/lub krtani. Obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Triveram, a pacjenta należy obserwować do całkowitego ustąpienia objawów.²⁹

  Jeśli obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zwykle ustępuje bez leczenia, choć można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy obejmujący język, głośnię lub krtań może zagrażać życiu. W takich przypadkach należy natychmiast zastosować leczenie ratunkowe – podać adrenalinę i/lub udrożnić drogi oddechowe. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą medyczną do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.³⁰

  U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku podczas leczenia produktem Triveram.³¹

  Obrzęk jelit był rzadko obserwowany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nich). Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów leczonych produktem Triveram, u których występuje ból brzucha.³²

  Stosowanie z sakubitrylem/walsartanem i innymi lekami

  Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia produktem zawierającym sakubitryl/walsartan nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki peryndoprylu. Podobnie, terapii peryndoprylem nie wolno rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce produktu zawierającego sakubitryl/walsartan.³³

  Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność rozpoczynając terapię takimi lekami u pacjentów już przyjmujących inhibitor ACE.³⁴

  Reakcje rzekomoanafilaktyczne

  Podczas aferezy LDL

  U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z użyciem siarczanu dekstranu obserwowano rzadko występujące, zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.³⁵

  Podczas leczenia odczulającego

  U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów można uniknąć takich reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jednak reakcje mogą nawracać po przypadkowym ponownym podaniu leku.³⁶

  Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość

  U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię, agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Szczególną ostrożność należy zachować stosując Triveram u pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych immunosupresyjnie, przyjmujących allopurynol lub prokainamid, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, zwłaszcza jeśli już wcześniej stwierdzono zaburzenie czynności nerek.³⁷

  U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, czasami oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli Triveram stosuje się u takich pacjentów, zaleca się okresowe kontrolowanie liczby białych krwinek, a pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia (np. ból gardła, gorączkę).³⁸

  Rasa

  Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy częściej u pacjentów rasy czarnej niż innych ras. Produkt Triveram, podobnie jak inne inhibitory ACE, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania stanu małej aktywności reninowej osocza w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.³⁹

  Kaszel

  Podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano kaszel. Charakterystycznie jest on suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W przypadku wystąpienia kaszlu u pacjenta leczonego produktem Triveram, należy rozważyć możliwość, że jego przyczyną jest inhibitor ACE.⁴⁰

  Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie

  U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie, Triveram może blokować powstawanie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze spowodowane tym mechanizmem, można je skorygować przez zwiększenie objętości płynów.⁴¹

  Hiperkaliemia

  U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Czynniki ryzyka hiperkaliemii to: niewydolność nerek, pogarszająca się czynność nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, dołączające się zdarzenia, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lub zamienników soli zawierających potas, a także innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu (np. heparyna, kotrimoksazol).⁴²

  Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli zawierających potas może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasami zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca.⁴³

  Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych środków jest konieczne, zaleca się zachowanie ostrożności i częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.⁴⁴

  Jednoczesne stosowanie z litem

  Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i produktów zawierających peryndopryl, takich jak Triveram.⁴⁵

  Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

  Istnieją dowody wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Nie zaleca się zatem podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie tych leków. Jeśli terapia podwójną blokadą jest absolutnie konieczna, powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ścisłym monitorowaniu czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia tętniczego.⁴⁶

  U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁷

  Pierwotny aldosteronizm

  Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Triveram u tych pacjentów.⁴⁸

  Substancje pomocnicze

  Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub brakiem laktazy nie powinni przyjmować produktu Triveram.⁴⁹

  Produkt Triveram zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.⁵⁰

  Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach leku Triveram

  Dawka	Zawartość laktozy (w postaci laktozy jednowodnej)
  Triveram, 10 mg + 5 mg + 5 mg	26,09 mg (27,46 mg)
  Triveram, 20 mg + 5 mg + 5 mg	52,17 mg (54,92 mg)
  Triveram, 20 mg + 10 mg + 5 mg	52,17 mg (54,92 mg)
  Triveram, 20 mg + 10 mg + 10 mg	52,17 mg (54,92 mg)
  Triveram, 40 mg + 10 mg + 10 mg	104,35 mg (109,84 mg)