Właściwości farmakokinetyczne
Triveram 20 mg + 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Triveram

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Triveram odzwierciedlają charakterystykę trzech substancji czynnych: atorwastatyny, peryndoprylu z argininą oraz amlodypiny. W badaniach interakcji między składnikami produktu przeprowadzonych u zdrowych osób, jednoczesne podanie atorwastatyny (40 mg), peryndoprylu z argininą (10 mg) i amlodypiny (10 mg) wykazało, że kombinacja tych substancji powoduje zwiększenie wartości AUC dla atorwastatyny o 23%, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Maksymalne stężenie peryndoprylu zwiększyło się o 19%, jednak właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) pozostały niezmienione. Parametry farmakokinetyczne amlodypiny podawanej w skojarzeniu z atorwastatyną i peryndoprylem nie różniły się znacząco od parametrów amlodypiny stosowanej w monoterapii.¹

Farmakokinetyka atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 1-2 godzin po podaniu. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% biodostępności roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny jest niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego i/lub z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (≥98%), co wpływa na jej dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4, w wyniku czego powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Produkty te podlegają dalszemu metabolizmowi poprzez glukuronidację. Badania in vitro wykazały, że metabolity orto- i para-hydroksylowane wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krwi krążącej przypisuje się aktywnym metabolitom.⁴

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu, a wydalana jest głównie z żółcią. Lek nie podlega znaczącemu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, jednak okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi 20-30 godzin, co wynika z obecności aktywnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a jej metabolity – substratem OATP1B1. Dodatkowo atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku.⁵

Szczególne grupy pacjentów – atorwastatyna

U osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u młodych dorosłych, jednak skuteczność hipolipemizująca pozostaje porównywalna do młodszych grup pacjentów.⁶

Istnieją różnice w stężeniach atorwastatyny i jej metabolitów u kobiet i mężczyzn. U kobiet obserwuje się wyższe wartości Cmax (o około 20%) niż u mężczyzn, natomiast wartość AUC jest o 10% niższa. Różnice te nie wpływają na skuteczność działania hipolipemizującego.⁷

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, a także na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.⁸

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B) stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacząco podwyższone (Cmax około 16-krotnie i AUC około 11-krotnie).⁹

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (c.521CC) występuje zwiększona ekspozycja na atorwastatynę (2,4-krotnie wyższe AUC) w porównaniu z osobami bez tego wariantu genotypu (c.521TT). Może to wynikać z upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność leku nie został jednoznacznie określony.¹⁰

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.¹¹

Metabolizm

Peryndopryl jest prolekiem, co oznacza, że jest przekształcany do aktywnej formy. Około 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Poza tym aktywnym metabolitem, powstaje pięć innych, jednak wszystkie są nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu osiągane jest po 3-4 godzinach od podania. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, a tym samym jego biodostępność, dlatego peryndopryl z argininą powinien być przyjmowany doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.¹²

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.¹³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Peryndoprylat wiąże się z białkami osocza w 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE), jednak stopień wiązania jest zależny od stężenia.¹⁴

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany z moczem, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów – peryndopryl

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze, co należy uwzględnić przy doborze dawki.¹⁶

U pacjentów z niewydolnością nerek dawkowanie peryndoprylu powinno być dostosowane do stopnia uszkodzenia nerek (klirens kreatyniny). Klirens peryndrylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.¹⁷

U pacjentów z marskością wątroby właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione – klirens wątrobowy jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość powstającego peryndoprylatu nie ulega zmniejszeniu, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80% i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.¹⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.²⁰

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.²¹

Szczególne grupy pacjentów – amlodypina

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostępne są ograniczone dane kliniczne. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.²²

U pacjentów w podeszłym wieku czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych, jednak klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania. Podobne zmiany obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.²³

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników Triveram