Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Submena

Kompleksowe badania przedkliniczne fentanylu, substancji czynnej zawartej w preparacie Submena (dostępnym w dawkach 100, 200, 400 i 800 mikrogramów), dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania. Dane te obejmują wyniki badań farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego, teratogennego oraz rakotwórczego.¹

Farmakologia bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania przedkliniczne w zakresie farmakologii bezpieczeństwa oraz toksyczności po wielokrotnym podaniu fentanylu nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi, które nie zostałyby już wcześniej opisane w innych częściach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Obserwowane efekty były typowe dla silnych opioidów i przewidywalne na podstawie mechanizmu działania fentanylu.²

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano istotny wpływ fentanylu na funkcje reprodukcyjne. U szczurów wykazano zmniejszoną płodność oraz zwiększoną śmiertelność płodów po ekspozycji na fentanyl. Jest to ważna obserwacja w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym. Co istotne, pomimo negatywnego wpływu na płodność i przeżywalność płodów, badania nie wykazały działania teratogennego fentanylu, co oznacza brak dowodów na wywoływanie wad rozwojowych u płodów.³

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego fentanylu przyniosła zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:

• Badania w modelach bakteryjnych – testy mutagenności przeprowadzone na bakteriach dały wyniki negatywne, nie wykazując potencjału genotoksycznego.⁴
• Badania na gryzoniach – podobnie, badania in vivo na gryzoniach nie wykazały działania mutagennego fentanylu.⁵
• Badania na komórkach ssaków in vitro – w przeciwieństwie do powyższych, fentanyl wykazywał działanie mutagenne w badaniach na hodowlach komórek ssaków in vitro. Jest to zjawisko obserwowane również w przypadku innych opioidów.⁶

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, potencjał mutagenny fentanylu w komórkach ssaków in vitro obserwowano wyłącznie przy bardzo wysokich stężeniach, znacznie przekraczających poziomy osiągane podczas terapeutycznego stosowania leku. Z tego powodu ryzyko mutagenne związane ze stosowaniem fentanylu w dawkach terapeutycznych u ludzi ocenia się jako mało prawdopodobne.⁷

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fentanylu przeprowadzona została w dwóch różnych modelach badawczych:

1. 26-tygodniowy alternatywny skórny test biologiczny na transgenicznych myszach Tg.AC
2. Dwuletnie badanie podskórnej rakotwórczości u szczurów

W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono dowodów na potencjał onkogenny fentanylu, co sugeruje niskie ryzyko rakotwórczości przy stosowaniu klinicznym.⁸

Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym

Interesującą obserwacją poczynioną podczas badań rakotwórczości u szczurów były zmiany histopatologiczne w tkance mózgowej. W analizie preparatów histologicznych mózgu szczurów, którym podawano wysokie dawki cytrynianu fentanylu, stwierdzono obecność zmian strukturalnych. Obecnie znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi stosujących fentanyl nie zostało ustalone i wymaga dalszych badań.⁹

Warto podkreślić, że zmiany te obserwowano wyłącznie przy stosowaniu dużych dawek cytrynianu fentanylu, co może sugerować zależność efektu od dawki. Niemniej jednak, z uwagi na brak pełnego zrozumienia mechanizmu powstawania tych zmian oraz ich potencjalnego znaczenia klinicznego, obserwacje te należy traktować jako dane wymagające dalszej weryfikacji w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fentanylu u ludzi, zwłaszcza w wyższych dawkach.¹⁰