Właściwości farmakodynamiczne
Darunawir

Mechanizm działania darunawiru

Darunawir jest selektywnym inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy wirusa HIV-1 z wartością stałej dysocjacji KD = 4,5 x 10⁻¹² M. Jego działanie polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Dzięki temu mechanizmowi darunawir zapobiega tworzeniu się dojrzałych, zakaźnych cząsteczek wirusa, blokując proces replikacji HIV.¹²

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko szerokiemu spektrum wirusów HIV. W badaniach in vitro substancja ta jest skuteczna wobec laboratoryjnych szczepów i klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2. Aktywność ta została potwierdzona w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach.³

Mediana wartości średniego stężenia skutecznego EC50 darunawiru mieści się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Substancja wykazuje aktywność przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od <0,1 do 4,3 nM.⁴⁵

Co istotne, wartości EC50 dla darunawiru znajdują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, które wynosi od 87 μM do >100 μM. Ta duża różnica między stężeniem terapeutycznym a toksycznym świadczy o korzystnym indeksie terapeutycznym substancji.⁶⁷

Rozwój oporności na darunawir

Badania in vitro potwierdzają wysoką barierę genetyczną dla rozwoju oporności na darunawir. Selekcja szczepów opornych na tę substancję ze szczepów dzikiego typu HIV-1 była oddalona w czasie i wymagała ponad 3 lat obserwacji. Wirusy wyizolowane w warunkach laboratoryjnych wykazywały niezdolność do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM.⁸

Szczepy wirusa wyizolowane w warunkach laboratoryjnych i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co interesujące, zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem zidentyfikowanych mutacji proteazy, co sugeruje złożony mechanizm rozwoju oporności.⁹¹⁰

Mutacje związane z opornością na darunawir

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations – RAMs) na darunawir występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii.¹¹

Wyodrębniono następujące mutacje związane z opornością na darunawir: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Obecność tych mutacji w genomie HIV znacząco wpływa na skuteczność leczenia darunawirem.¹²

Wpływ fenotypowej podatności na darunawir

Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Na podstawie badań klinicznych określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe na darunawir; izolaty z FC >10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; natomiast izolaty z FC >40 są uznawane za oporne.¹³¹⁴

Oporność krzyżowa

Analiza oporności krzyżowej wykazała, że FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i/lub typranawir. Dane te wskazują, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir, co podkreśla jego potencjał terapeutyczny w leczeniu pacjentów z wielolekową opornością na inne inhibitory proteazy.¹⁵¹⁶

Co istotne, wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy, co sugeruje dobrą pozycję darunawiru w hierarchii leków z tej grupy.¹⁷¹⁸

Wpływ genotypu i fenotypu na wyniki leczenia

W badaniach klinicznych wykazano, że wyjściowy genotyp i FC darunawiru stanowią czynniki predykcyjne odpowiedzi wirusologicznej. W poniższej tabeli przedstawiono odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 24. tygodniu) darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypu, FC darunawiru oraz stosowania enfuwirtydu (ENF).¹⁹

²⁰

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów

Skuteczność darunawiru została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, w tym:

Badanie TITAN

TITAN to randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem podawanym z rytonawirem (400/100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych, poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, nieotrzymujących dotychczas lopinawiru pacjentów zarażonych HIV-1.²¹

W analizie 48-tygodniowej badania TITAN, 70,8% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło wiremię HIV-1 RNA <50 kopii/ml w porównaniu do 60,3% w grupie lopinawir/rytonawir, co dało różnicę 10,5% (95% CI: 2,9-18,1) na korzyść darunawiru. Skuteczność nie gorszą od komparatora (non-inferiority) wykazano zarówno dla populacji ITT jak i OP.²²

Co istotne, wyniki te zostały potwierdzone w analizie z 96. tygodnia leczenia, gdzie 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir utrzymało wiremię HIV-1 RNA <50 kopii/ml w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir (różnica: 5,2%, 95% CI: -2,8-13,1), co wskazuje na trwałą skuteczność darunawiru.²³²⁴

Badanie ODIN

ODIN to randomizowane, otwarte badanie III fazy porównujące darunawir z rytonawirem w dawce 800/100 mg raz na dobę oraz darunawir z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z zakażeniem HIV-1 bez mutacji RAM dla darunawiru i z wiremią HIV-1 RNA >1000 kopii/ml.²⁵

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna (odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA <50 kopii/ml) była porównywalna dla obu schematów dawkowania: 72,1% w grupie otrzymującej darunawir/rytonawir raz na dobę i 70,9% w grupie otrzymującej darunawir/rytonawir dwa razy na dobę (różnica: 1,2%, 95% CI: -6,1-8,5).²⁶

Na podstawie wyników badania ODIN stwierdzono, że nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją DRV-RAM lub wiremią HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ <100 x 10⁶/L.²⁷²⁸

Badania POWER

POWER 1 i POWER 2 to randomizowane, kontrolowane badania porównujące darunawir w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitory proteazy u chorych zarażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna terapia zawierająca inhibitor proteazy.²⁹

W analizie 48-tygodniowej 45,0% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło wiremię HIV-1 RNA <50 kopii/ml w porównaniu do 11,3% w grupie kontrolnej. Po 96 tygodniach skuteczność utrzymywała się na poziomie 38,9% dla darunawiru i 8,9% dla grupy kontrolnej.³⁰

Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (<50 kopii/ml) w tygodniu 48, 47 pacjentów (80% respondentów w 48 tygodniu) nadal korzystnie reagowało na leczenie w 96 tygodniu.³¹

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Badanie DELPHI

DELPHI to otwarte badanie II fazy oceniające profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, w grupie 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.³²

Po 48 tygodniach leczenia 47,5% pacjentów osiągnęło wiremię HIV-1 RNA <50 kopii/ml. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +147 komórek/μl.³³³⁴

Badanie ARIEL

Skuteczność darunawiru z rytonawirem oceniano również u młodszych dzieci. W badaniu ARIEL oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg.³⁵

W 48. tygodniu odsetek pacjentów z potwierdzoną wiremią <50 kopii/ml HIV-1 RNA wynosił 80,0% (4/5) u pacjentów o masie ciała 10-15 kg i 81,3% (13/16) u pacjentów o masie ciała 15-20 kg. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +16 komórek/μl w grupie o niższej masie ciała i +241 komórek/μl w grupie o wyższej masie ciała.³⁶

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności, nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania darunawiru u dzieci z masą ciała poniżej 15 kg.³⁷³⁸

Stosowanie w czasie ciąży i połogu

Darunawir/rytonawir (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach.³⁹

Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Ponadto nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1.⁴⁰⁴¹

Dane farmakodynamiczne związane z opornością

Istotnym aspektem właściwości farmakodynamicznych darunawiru jest jego skuteczność wobec wielolekoopornych szczepów HIV-1. Analizy przeprowadzone w ramach badań POWER i DUET wykazały, że liczba mutacji RAM dla darunawiru obecnych przed rozpoczęciem terapii istotnie wpływa na odpowiedź wirusologiczną.

Najniższy współczynnik rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.⁴²⁴³

W badaniu ARTEMIS, ODIN i TITAN zaobserwowano bardzo niewielki odsetek pacjentów, u których rozwinęły się mutacje proteazy HIV-1 i nastąpiła utrata wrażliwości na inhibitory proteazy, co potwierdza wysoki genetyczny próg oporności na darunawir.⁴⁴

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne z odbicia, ale były one wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir. To sugeruje, że darunawir nie prowadzi do rozwoju oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy.⁴⁵⁴⁶