Działania niepożądane
Darunawir

Wprowadzenie do działań niepożądanych darunawiru

Darunawir jest inhibitorem proteazy HIV stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1. Dostępny jest w różnych dawkach (75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg i 800 mg) w postaci tabletek powlekanych, pod różnymi nazwami handlowymi, takimi jak Darunavir Accord, Darunavir Aurovitas, Darunavir Glenmark, Darunavir Sandoz, Darunavir Stada, Darunavir Synoptis i Darunavir Zentiva. Podczas terapii darunawirem, który zawsze stosowany jest w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatu, mogą wystąpić różnorodne działania niepożądane, których charakter, nasilenie i częstość występowania zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Profil bezpieczeństwa – ogólny przegląd

Profil bezpieczeństwa darunawiru został szczegółowo zbadany w ramach programów badań klinicznych, podczas których około 51,3% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Całkowity średni czas trwania terapii w tych badaniach wyniósł 95,3 tygodni, co pozwoliło na wiarygodną ocenę bezpieczeństwa długoterminowego.²

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych oraz w zgłoszeniach spontanicznych są:³

• Biegunka
• Nudności
• Wysypka
• Ból głowy
• Wymioty

Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych należą:⁴

• Ostra niewydolność nerek
• Zawał mięśnia sercowego
• Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
• Małopłytkowość
• Martwica kości
• Biegunka
• Zapalenie wątroby
• Gorączka

W analizie badań klinicznych wykazano, że profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800/100 mg raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych darunawirem z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę. Jedyną zauważalną różnicą były częstsze nudności u pacjentów wcześniej nieleczonych, lecz miały one zwykle łagodne nasilenie.⁵

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem darunawiru, wraz z ich częstością występowania i nasileniem. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz kategoriami częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

<sup data-drug="Darunavir Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 6

Niebezpieczne reakcje skórne

Wysypka jest jednym z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych darunawiru. Może ona stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia pacjenta, szczególnie w przypadku wystąpienia ciężkich postaci reakcji skórnych, takich jak:⁷

• Zespół DRESS (polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi) – rzadko
• Zespół Stevensa-Johnsona – rzadko
• Rumień wielopostaciowy – rzadko
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka – częstość nieznana
• Ostra uogólniona osutka krostkowa – częstość nieznana

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku.⁸

W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawir niż w przypadku schematów bez jednego z tych leków. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat, a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat.⁹

Zaburzenia metaboliczne

Leczenie darunawirem i innymi lekami przeciwretrowirusowymi może prowadzić do istotnych zaburzeń metabolicznych, takich jak:¹⁰

• Zwiększenie masy ciała
• Zwiększenie stężenia lipidów we krwi (hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia)
• Zwiększenie stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia) oraz rozwinięcie cukrzycy

Te zaburzenia metaboliczne mogą zwiększać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, dlatego konieczne jest monitorowanie parametrów metabolicznych podczas terapii darunawirem.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Podczas stosowania inhibitorów proteazy, takich jak darunawir, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), zgłaszano:¹¹

• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK)
• Mialgia (ból mięśni)
• Zapalenie mięśni
• Rzadko rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Zgłaszano również przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART).¹²

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii darunawirem (jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego), może dojść do wystąpienia zespołu zapalnej reaktywacji immunologicznej. Objawy tego zespołu to reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.¹³

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w kontekście reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹⁴

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy, w tym darunawir.¹⁵ Pacjenci z hemofilią przyjmujący darunawir powinni być świadomi tego zwiększonego ryzyka krwawień.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży został oceniony na podstawie danych z trzech badań II fazy, obejmujących następujące grupy pacjentów:¹⁶

• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
• 21 pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej

Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹⁷

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

Pacjenci ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy przyjmują darunawir, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z wątrobą. W badaniach klinicznych u 236 spośród 1968 leczonych uprzednio pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.¹⁸

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, w porównaniu do pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.¹⁹

Postępowanie w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych ze stosowaniem darunawiru, zwłaszcza takich jak:²⁰

• Ciężkie reakcje skórne (zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka)
• Zaburzenia czynności wątroby (zapalenie wątroby)
• Zaburzenia czynności nerek (ostra niewydolność nerek)
• Ciężkie reakcje alergiczne (nadwrażliwość)

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. W niektórych przypadkach konieczne może być odstawienie darunawiru i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego lub zastosowanie alternatywnego schematu terapeutycznego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.²¹

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²²