Interakcje
Darunawir

Mechanizm interakcji darunawiru

Darunawir jest inhibitorem proteazy HIV, który w terapii zawsze stosowany jest łącznie z lekiem wzmacniającym jego właściwości farmakokinetyczne – rytonawirem lub kobicystatem. Mechanizm interakcji darunawiru jest złożony i zależy od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego.¹

Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, CYP2D6 oraz glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie darunawiru ze wzmacniaczem i produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i/lub CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane.²

Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, które mają aktywne metabolity powstałe przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych aktywnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego.³

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało:

• Zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19⁴
• Zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem⁵

Konsekwencje kliniczne

• Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (takimi jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.⁶
• Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.⁷
• Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.⁸

Wpływ na białka transportowe

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, a jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan).⁹

Różnice między wzmacniaczami farmakokinetycznymi

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od użytego wzmacniacza farmakokinetycznego (rytonawir lub kobicystat). Główne różnice to:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem¹⁰
• W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1¹¹

Interakcje z produktami leczniczymi wpływającymi na ekspozycję na darunawir

Darunawir i jego wzmacniacze farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat) są metabolizowane przez CYP3A. Produkty lecznicze indukujące CYP3A mogą zwiększać klirens darunawiru i jego wzmacniacza, co prowadzi do zmniejszenia ich stężeń w osoczu, a w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz rozwoju oporności.¹²

Natomiast produkty lecznicze hamujące CYP3A mogą zmniejszać klirens darunawiru i jego wzmacniacza, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu.¹³

Przeciwwskazane łączenie

• Silne induktory CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny) są przeciwwskazane z darunawirem wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem¹⁴

Interakcje z alkoholem

W dostępnych charakterystykach produktu leczniczego dla darunawiru brak jest szczegółowych informacji na temat interakcji z alkoholem. Jednakże, należy zwrócić uwagę na następujące aspekty potencjalnych interakcji z alkoholem:

• Alkohol etylowy jest metabolizowany głównie przez enzymy dehydrogenazy alkoholowej (ADH) oraz CYP2E1, nie wchodzi zatem w bezpośrednią interakcję z głównymi szlakami metabolicznymi darunawiru
• Nie zaobserwowano bezpośrednich interakcji farmakodynamicznych między darunawirem a alkoholem
• Spożywanie alkoholu podczas terapii antyretrowirusowej może prowadzić do zmniejszenia adherencji do leczenia, co może negatywnie wpłynąć na skuteczność terapii
• Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukowac enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zmniejszyć stężenia darunawiru w osoczu
• Pacjenci z istniejącą hepatotoksycznością powinni unikać alkoholu, gdyż może on nasilać działania niepożądane dotyczące wątroby

Szczegółowy opis najważniejszych interakcji lekowych

Leki przeciwretrowirusowe

• Inhibitory integrazy (np. dolutegrawir, raltegrawir): Darunawir może wpływać na stężenie dolutegrawiru, zmniejszając je o 22%, bez konieczności dostosowania dawki. Raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu, ale nie ma to istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵
• Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI): Darunawir może być stosowany z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki. Jednakże, jednoczesne podawanie z tenofowirem wymaga monitorowania czynności nerek.¹⁶
• Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI): Efawirenz podawany w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem może powodować suboptymalne stężenie darunawiru, co może wymagać dostosowania dawki. Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem i etrawiryny, newirapiny lub efawirenzu.¹⁷
• Inhibitory proteazy HIV: Jednoczesne stosowanie darunawiru z lopinawir/rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na 40% spadek ekspozycji na darunawir. Darunawir z kobicystatem nie powinien być stosowany z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wymagającymi wzmocnienia farmakokinetycznego.¹⁸

Leki sercowo-naczyniowe

• Leki przeciwarytmiczne: Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dyzopiramidu, flekainidu, lidokainy, meksyletyny i propafenonu. Jednoczesne podawanie amiodaronu, dronedaronu, chinidyny lub ranolazyny jest przeciwwskazane.¹⁹
• Leki przeciwzakrzepowe: Nie zaleca się skojarzonego stosowania darunawiru/rytonawiru z apiksabanem, edoksabanem czy rywaroksabanem. Jednoczesne podawanie dabigatranu lub tikagreloru z darunawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane. Zaleca się monitorowanie INR podczas stosowania warfaryny.²⁰
• Beta-adrenolityki: Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie karwedilolu, metoprololu i tymololu w osoczu. Zaleca się obserwację kliniczną i potencjalne zmniejszenie dawki beta-adrenolityków.²¹
• Antagoniści wapnia: Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie amlodypiny, diltiazemu, felodypiny, nikardypiny, nifedypiny i werapamilu. Zaleca się monitorowanie kliniczne.²²
• Statyny: Lowastatyna i symwastatyna są przeciwwskazane ze względu na ryzyko miopatii. Atorwastatyna powinna być stosowana od małych dawek (10 mg) ze stopniowym zwiększaniem. Prawastatyna i rozuwastatyna powinny być również stosowane od małych dawek.²³

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy

• Leki przeciwdepresyjne: Paroksetyna i sertralina mogą mieć zmniejszone stężenia podczas stosowania z darunawirem/rytonawirem, ale zwiększone z darunawirem/kobicystatem. Zaleca się monitorowanie kliniczne i ewentualne dostosowanie dawki.²⁴
• Leki przeciwpsychotyczne: Jednoczesne podawanie kwetiapiny z wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko nasilonych działań toksycznych kwetiapiny. Przy stosowaniu perfenazyny, rysperydonu i tiorydazyny może być konieczne zmniejszenie dawki. Lurazydon, pimozyd i sertindol są przeciwwskazane.²⁵
• Leki przeciwpadaczkowe: Fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru w osoczu i są przeciwwskazane z darunawirem/kobicystatem. Karbamazepina może wymagać redukcji dawki o 25-50% i monitorowania stężenia, a jej stosowanie z darunawirem/kobicystatem jest przeciwwskazane.²⁶
• Leki nasenne/uspokajające: Leki sedatywne/nasenne metabolizowane przez CYP3A (np. buspiron, klorazepat, diazepam) mogą mieć zwiększone stężenia. Zaleca się obserwację kliniczną i niższe dawki. Triazolam i midazolam doustny są przeciwwskazane.²⁷

Leki przeciwinfekcyjne

• Leki przeciwgrzybicze: Worykonazol nie powinien być stosowany z darunawirem/rytonawirem, chyba że ocena korzyści do ryzyka uzasadnia takie użycie. Itrakonazol powinien być stosowany w dawce nieprzekraczającej 200 mg na dobę.²⁸
• Leki przeciwgruźlicze: Ryfampicyna jest przeciwwskazana z darunawirem. Ryfabutyna w dawce zmniejszonej o 75% (150 mg co drugą dobę) może być stosowana z darunawirem/rytonawirem, wymagane jest monitorowanie działań niepożądanych.²⁹
• Leki przeciwwirusowe stosowane w HCV: Jednoczesne stosowanie elbaswiru/grazoprewiru z darunawirem jest przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprewiru/pibrentaswiru z darunawirem.³⁰

Inne istotne interakcje

• Leki immunosupresyjne: Należy monitorować terapeutycznie cyklosporynę, syrolimus i takrolimus. Nie zaleca się stosowania ewerolimusu.³¹
• Kortykosteroidy: Jednoczesne stosowanie darunawiru z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A może zwiększać ryzyko działań ogólnoustrojowych, w tym zespołu Cushinga. Należy rozważyć alternatywne kortykosteroidy mniej zależne od CYP3A, np. beklometazon.³²
• Leki przeciwnowotworowe: Stężenia dasatynibu, nilotynibu, winblastyny i winkrystyny mogą być zwiększone. Zaleca się ostrożność, nie zaleca się stosowania ewerolimusu i irynotekanu.³³
• Inhibitory fosfodiesterazy typu 5: W przypadku stosowania w leczeniu zaburzeń erekcji, awanafil jest przeciwwskazany, a syldenafil powinien być stosowany w dawce nie większej niż 25 mg/48h, wardenafil 2,5 mg/72h, tadalafil 10 mg/72h. Stosowanie syldenafilu w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane, nie zaleca się też tadalafilu.³⁴
• Środki antykoncepcyjne: Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się etynyloestradiol z darunawirem. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą powinny być monitorowane pod kątem objawów niedoboru estrogenów.³⁵

Tabela interakcji lekowych

Szczególne uwagi kliniczne

Darunawir stosowany w skojarzeniu z rytonawirem lub kobicystatem wchodzi w wiele istotnych klinicznie interakcji z wieloma powszechnie stosowanymi lekami. Wśród najważniejszych klinicznie aspektów warto zapamiętać:

• Osoby przyjmujące darunawir powinny być szczegółowo informowane o potencjalnych interakcjach lekowych
• Profil interakcji może się różnić w zależności od wzmacniacza farmakokinetycznego (rytonawir lub kobicystat)
• Rytonawir ma szerszy profil indukcji enzymów niż kobicystat
• Przed wprowadzeniem nowego leku należy zawsze sprawdzić potencjalne interakcje
• Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym
• W przypadku leków przeciwzakrzepowych, statyn, leków przeciwarytmicznych, przeciwpsychotycznych należy przestrzegać szczegółowych zaleceń lub przeciwwskazań