Właściwości farmakokinetyczne leku Orizon

Rysperydon, substancja czynna leku Orizon, podlega złożonym procesom farmakokinetycznym w organizmie. Istotnym aspektem jest metabolizowanie rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego. Oba związki tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za działanie terapeutyczne leku.¹

Wchłanianie rysperydonu

Po podaniu doustnym rysperydon charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie 1-2 godzin od przyjęcia. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem jest wysoka i wynosi 94% (CV=10%). Istotną informacją dla praktyki klinicznej jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co umożliwia podawanie Orizonu zarówno w trakcie posiłków, jak i pomiędzy nimi.²

Po rozpoczęciu terapii lekiem Orizon, stan stacjonarny rysperydonu jest osiągany u większości pacjentów w ciągu jednego dnia. Dla 9-hydroksyrysperydonu stan stacjonarny występuje nieco później – po 4-5 dniach regularnego stosowania leku.³

Dystrybucja rysperydonu

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 1-2 l/kg. W osoczu rysperydon wykazuje wysokie powinowactwo do białek osoczowych – wiąże się z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP 2D6, który przekształca go do aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu. Warto podkreślić, że CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co prowadzi do zróżnicowanej zdolności metabolicznej w populacji.⁵

Wyróżniamy dwie główne grupy metaboliczne:

• Osoby intensywnie metabolizujące (EM) – szybko przekształcają rysperydon w 9-hydroksyrysperydon
• Osoby słabo metabolizujące (PM) – proces przekształcania rysperydonu zachodzi znacznie wolniej

Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych składników (u osób EM mniejsze stężenie rysperydonu i większe 9-hydroksyrysperydonu niż u osób PM), farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (łącznie rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) pozostaje podobna w obu populacjach, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁶

Rysperydon podlega także alternatywnej ścieżce metabolicznej poprzez N-dealkilację. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach stosowanych klinicznie nie wpływa istotnie hamująco na metabolizm innych leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.⁷

W zakresie eliminacji, w ciągu tygodnia od podania leku, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią łącznie 35-45% podanej dawki, pozostała część to nieaktywne metabolity.⁸

U pacjentów z psychozami okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin, natomiast okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji o działaniu przeciwpsychotycznym jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Stężenie rysperydonu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że farmakokinetyka rysperydonu ma charakter liniowy w stosowanym klinicznie zakresie dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały znaczące różnice u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do młodszych osób:

• Większe stężenia w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Powyższe różnice należy uwzględnić przy stosowaniu leku Orizon u osób starszych.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu:

Dane te wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy, jednak średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu (niezwiązanej z białkami) zwiększa się u tych pacjentów o 37,1%. Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od parametrów u młodych zdrowych dorosłych osób.¹³

Dzieci i młodzież

Badania wykazały, że u dzieci właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych.¹⁴

Płeć, rasa, palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istnienia jakiejkolwiek zależnej od płci, rasy czy palenia tytoniu różnicy w farmakokinetyce rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej po podaniu rysperydonu. Oznacza to, że u pacjentów różnej płci, rasy czy u osób palących i niepalących nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na te czynniki.¹⁵