Właściwości farmakodynamiczne
Orizon 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna produktu leczniczego Orizon, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX08. Charakteryzuje się unikalnym profilem farmakodynamicznym, który warunkuje jego skuteczność w leczeniu różnorodnych zaburzeń psychicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon działa jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny o unikatowych właściwościach. Jego profil farmakodynamiczny charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 i dopaminergicznych D2. Dodatkowo wiąże się z receptorami alfa-1-adrenergicznymi oraz wykazuje mniejsze powinowactwo do receptorów histaminergicznych H1 i alfa-2-adrenergicznych. Istotne jest, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Mimo że rysperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co stanowi podstawę jego korzystnego wpływu na objawy wytwórcze schizofrenii, w znacznie mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych zmniejsza ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych. Dodatkowo ten mechanizm działania rozszerza działanie terapeutyczne rysperydonu na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowej terapii schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących łącznie ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Badania te wykazały istotną przewagę rysperydonu nad placebo w różnych schematach dawkowania.⁴

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, podczas którego dawkę stopniowo zwiększano do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), rysperydon wykazał większą skuteczność niż placebo według oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁵

W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), wszystkie badane grupy wykazały znacząco lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo.⁶

W kolejnym 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷

Czwarte badanie, 4-tygodniowe, kontrolowane placebo, przeprowadzone z zastosowaniem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanych raz na dobę), wykazało, że obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w zakresie miary odpowiedzi (zdefiniowanej jako >20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

W badaniu długoterminowym, dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy spełniali w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących 2-8 mg na dobę rysperydonu lub haloperydolu. Obserwację prowadzono przez 1-2 lata, oceniając występowanie nawrotów choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami leczonymi haloperydolem.⁹

Epizody maniakalne w zaburzeniach dwubiegunowych

Skuteczność monoterapii rysperydonu w leczeniu ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została udowodniona w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, zgodnie z kryteriami DSM-IV.¹⁰

W tych badaniach wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego – zmiany wyniku w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. w stosunku do wartości początkowej.¹¹

Wtórne wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy w grupie rysperydonu niż w grupie placebo.¹²

W jednym z badań wprowadzono również grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano 9-tygodniową podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w tygodniu 12. porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹³

Terapia skojarzona w leczeniu manii

Skuteczność rysperydonu podawanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii została potwierdzona w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹⁴

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawany łącznie z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze rezultaty niż monoterapia litem lub walproinianem. Efekt ten oceniano na podstawie określonego wcześniej punktu końcowego, czyli zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3. względem wartości początkowej.¹⁵

W drugim, również 3-tygodniowym badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia litem, walproinianem lub karbamazepiną w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Niepowodzenie tego badania tłumaczy się indukcją klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadzi do osiągania stężeń rysperydonu i jego metabolitu poniżej wartości terapeutycznych.¹⁶

Co istotne, po wykluczeniu w analizie post-hoc grupy karbamazepinowej, wykazano, że rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z działaniem samego litu lub walproinianu.¹⁷

Uporczywa agresja w otępieniu

Skuteczność rysperydonu w leczeniu behawioralnych i psychicznych objawów demencji (BPSD – Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), w tym zaburzeń zachowania takich jak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁸

W tych badaniach zastosowano różne schematy dawkowania:

• W jednym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu: 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę
• W dwóch pozostałych badaniach stosowano dawki dostosowywane indywidualnie: od 0,5 mg do 4 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę w drugim badaniu

¹⁹

Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, a także, choć w mniejszym stopniu, w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Oceny dokonano za pomocą skal Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).²⁰

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu nie zależało od wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a co za tym idzie – od zaawansowania demencji. Efektywność leczenia nie wynikała również z uspokajających właściwości rysperydonu, obecności lub braku psychozy, ani od typu demencji – związanej z chorobą Alzheimera, naczyniowej lub mieszanej.²¹

Zaburzenia zachowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzeń zachowania (ang. disruptive behaviour disorders – DBD) oraz wykazywali graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się i/lub upośledzenie psychiczne.²²

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) w 6. tygodniu leczenia względem wartości początkowej.²³