Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Orizon 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Orizon

Dane przedkliniczne dotyczące rysperydonu, substancji czynnej produktu leczniczego Orizon, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku w praktyce klinicznej. Badania toksykologiczne, wpływu na rozród, genotoksyczności oraz rakotwórczości pozwoliły na szczegółową ocenę profilu bezpieczeństwa rysperydonu przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności

W badaniach dotyczących toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej przeprowadzonych na niedojrzałych płciowo szczurach i psach zaobserwowano istotne działania niepożądane zależne od dawki. Główne efekty dotyczyły gruczołów piersiowych oraz układu rozrodczego zarówno u samców jak i samic. Mechanizm tych działań wynikał ze zwiększonych stężeń prolaktyny w surowicy krwi, spowodowanych przez blokadę receptora dopaminergicznego D2 przez rysperydon.² Warto podkreślić, że badania na kulturach tkankowych sugerują, że rozwój komórek w ludzkich guzach piersi może być stymulowany przez prolaktynę.³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania nad wpływem rysperydonu na funkcje rozrodcze u szczurów wykazały, że działania niepożądane dotyczyły głównie zachowań rodziców podczas kojarzenia się w pary oraz parametrów potomstwa, takich jak masa urodzeniowa i wskaźniki przeżywalności.⁴ Co istotne, ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym u szczurów była związana z deficytami funkcji poznawczych, które utrzymywały się u dorosłych zwierząt.⁵

Należy zaznaczyć, że również inne substancje będące antagonistami dopaminy, gdy były podawane ciężarnym zwierzętom, wykazywały negatywny wpływ na procesy uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁶ W zakresie działania teratogennego rysperydon nie wykazywał działania uszkadzającego płód w badaniach na szczurach i królikach.⁷

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne są wyniki badań toksykologicznych przeprowadzonych na młodych zwierzętach, które mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży. W badaniach na młodych szczurach stwierdzano zwiększoną śmiertelność oraz opóźnienie rozwoju ich potomstwa.⁸

W 40-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na młodych psach zaobserwowano opóźnienie dojrzewania płciowego.⁹ Analiza wyników w odniesieniu do pola pod krzywą (AUC) wykazała, że:

• Przy ekspozycji 3,6 razy większej od maksymalnej ekspozycji stosowanej u młodzieży (1,5 mg/dobę) nie stwierdzono zaburzeń wzrostu kości długich u psów¹⁰
• Przy ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji stosowanej u młodzieży obserwowano wpływ na kości długie oraz dojrzewanie płciowe¹¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania genotoksyczności wskazują, że rysperydon nie wykazuje działania genotoksycznego w szeregu testów laboratoryjnych.¹²

W badaniach nad potencjalnym działaniem rakotwórczym rysperydonu, przeprowadzonych na szczurach i myszach, zaobserwowano następujące zmiany nowotworowe:¹³

• powiększenie gruczolaka przysadki u myszy
• powiększenie gruczolaka trzustki u szczurów
• powiększenie gruczolaka gruczołów mlecznych u obu badanych gatunków

Obserwowane zmiany nowotworowe można powiązać z przedłużającym się antagonizmem rysperydonu względem receptorów dopaminergicznych D2 oraz wynikającą z tego hiperprolaktynemią.¹⁴ Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych obserwacji przeprowadzonych na gryzoniach dla oceny ryzyka stosowania leku u ludzi pozostaje nieznane.¹⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na modelach zwierzęcych zarówno in vitro jak i in vivo wykazały, że podanie dużych dawek rysperydonu może powodować wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. Z teoretycznego punktu widzenia, efekt ten może zwiększać u pacjentów ryzyko wystąpienia groźnej arytmii komorowej typu torsade de pointes.¹⁶