Właściwości farmakokinetyczne sertraliny

Właściwości farmakokinetyczne sertraliny obejmują szereg procesów biologicznych, które determinują losy leku w organizmie pacjenta, począwszy od jego wchłaniania, poprzez dystrybucję i metabolizm, aż po eliminację. Prawidłowe rozumienie tych procesów ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii, szczególnie w kontekście indywidualizacji dawkowania w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sertraliny w dawkach od 50 do 200 mg raz na dobę przez 14 dni, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 4,5-8,4 godzinach od momentu przyjęcia leku. Istotną z klinicznego punktu widzenia informacją jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wywiera znaczącego wpływu na biodostępność sertraliny podawanej w postaci tabletek powlekanych.²

Dystrybucja

Sertralina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania farmakokinetyczne wykazały, że około 98% krążącego we krwi leku jest związane z białkami osocza, co ma istotne implikacje dla interakcji z innymi substancjami również silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm

Sertralina podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych oraz badań przeprowadzonych w warunkach in vitro ustalono, że metabolizm sertraliny przebiega poprzez liczne szlaki enzymatyczne, w których uczestniczą:

• CYP3A4 – jeden z głównych enzymów cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm sertraliny⁴
• CYP2C19 – izoenzym o znaczącej roli w metabolizmie leku, którego polimorfizm może wpływać na stężenie sertraliny w osoczu⁵
• CYP2B6 – dodatkowy enzym uczestniczący w procesie metabolizmu sertraliny⁶

Badania in vitro wykazały ponadto, że zarówno sertralina, jak i jej główny metabolit – desmetylosertralina (N-demetylosertralina) – są substratami dla P-glikoproteiny, białka transportowego odgrywającego istotną rolę w eliminacji ksenobiotyków z komórek.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania (t₁/₂) sertraliny w fazie eliminacji wynosi około 26 godzin, przy czym obserwowano zakres od 22 do 36 godzin. Ten stosunkowo długi czas półtrwania sprzyja akumulacji leku w organizmie. Przy codziennym dawkowaniu raz na dobę, stężenie sertraliny w stanie stacjonarnym jest około dwukrotnie wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki. Stan stacjonarny jest osiągany po około tygodniu regularnego przyjmowania leku.⁸

Główny metabolit sertraliny, N-demetylosertralina, charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym od 62 do 104 godzin.⁹

Zarówno sertralina, jak i N-demetylosertralina podlegają u ludzi intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane z organizmu z kałem i moczem w zbliżonych proporcjach. Jedynie nieznaczna ilość (mniej niż 0,2%) sertraliny w postaci niezmienionej jest wydalana z moczem.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych od 50 do 200 mg sertralina wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (ZO-K)

Profil farmakokinetyczny sertraliny został przebadany w grupie 61 pacjentów pediatrycznych:

• 29 dzieci w wieku od 6 do 12 lat
• 32 nastolatków w wieku od 13 do 17 lat

W badaniach zastosowano stopniowe zwiększanie dawki do maksymalnie 200 mg na dobę w ciągu 32 dni. Zwiększanie dawki przeprowadzano na dwa sposoby:

1. rozpoczynając od dawki początkowej 25 mg i stopniowo ją zwiększając
2. rozpoczynając od dawki początkowej 50 mg i stopniowo ją zwiększając

Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez pacjentów pediatrycznych.¹²

Istotne różnice w farmakokinetyce sertraliny zaobserwowano pomiędzy poszczególnymi grupami wiekowymi. Przy dawce 200 mg stężenia sertraliny w osoczu w stanie stacjonarnym były:

• o około 35% wyższe u dzieci w wieku 6-12 lat w porównaniu z nastolatkami w wieku 13-17 lat
• o około 21% wyższe u dzieci w wieku 6-12 lat w porównaniu z grupą referencyjną dorosłych pacjentów

Nie stwierdzono istotnych różnic w klirensie kreatyniny między chłopcami a dziewczętami, co sugeruje brak wpływu płci na farmakokinetykę leku u dzieci.¹³

Z powodu wyższych stężeń sertraliny u młodszych dzieci, zwłaszcza z niską masą ciała, zaleca się stosowanie małej dawki początkowej (25 mg) z ostrożnym, stopniowym zwiększaniem o 25 mg. U młodzieży dawkowanie powinno być podobne jak u pacjentów dorosłych.¹⁴

Młodzież i osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że profil farmakokinetyczny sertraliny u młodzieży oraz u osób w podeszłym wieku nie różni się w sposób istotny klinicznie od profilu obserwowanego u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce sertraliny:

• wydłużenie okresu półtrwania leku
• trzykrotny wzrost wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)

Te zmiany farmakokinetyczne mają bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną i wymagają odpowiedniej modyfikacji dawkowania.¹⁶

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego nie zaobserwowano istotnej kumulacji sertraliny w organizmie. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że tylko nieznaczna część leku jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki.¹⁷

Farmakogenomika

Polimorfizm genetyczny enzymu CYP2C19 ma istotny wpływ na stężenia sertraliny w osoczu krwi. U pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2C19 (tzw. poor metabolizers) stężenia leku w osoczu były o 50% wyższe w porównaniu z pacjentami wykazującymi intensywny metabolizm (tzw. extensive metabolizers). Jakkolwiek kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone, zaleca się indywidualne dostosowywanie dawki na podstawie odpowiedzi klinicznej pacjenta.¹⁸

Postać farmaceutyczna i skład produktu leczniczego

Sertagen dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dwóch dawkach: 50 mg i 100 mg. Substancją czynną preparatu jest sertraliny chlorowodorek w ilości odpowiadającej odpowiednio 50 mg lub 100 mg sertraliny. Tabletki mają kształt kapsułki, są białe lub białawe. Tabletki 50 mg są oznaczone napisem „ST/50” po jednej stronie i „G” po drugiej stronie, natomiast tabletki 100 mg są oznaczone napisem „ST/100” po jednej stronie i „G” po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.¹⁹