Właściwości farmakodynamiczne leku Sertagen

Sertagen zawiera sertralinę, która należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, konkretnie do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC N06AB06. Lek ten charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który decyduje o jego zastosowaniu klinicznym w leczeniu zaburzeń depresyjnych oraz innych stanów klinicznych.¹

Mechanizm działania

Sertralina wykazuje silne i swoiste działanie hamujące neuronalny wychwyt serotoniny (5-HT) w komórkach nerwowych, co potwierdzono w badaniach in vitro. Mechanizm ten skutkuje nasileniem działania 5-HT u zwierząt. Jednocześnie lek ma bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi.²

Badania na zwierzętach wykazały, że sertralina nie posiada działania stymulującego, sedatywnego, cholinolitycznego ani kardiotoksycznego. Kontrolowane badania z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły, że lek nie powoduje sedacji i nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.³

Istotną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest jej selektywność wobec układu serotoninergicznego – jako selektywny inhibitor wychwytu 5-HT, nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Badania wykazały również brak powinowactwa sertraliny do licznych receptorów, w tym:⁴

• muskarynowych (cholinergicznych)
• serotoninergicznych
• dopaminergicznych
• adrenergicznych
• histaminergicznych
• GABA
• benzodiazepinowych

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu, co jest efektem obserwowanym również podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych oraz leków używanych w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZO-K).⁵

Działania farmakodynamiczne – inne

Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego sertraliny jest brak potencjału uzależniającego. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na potencjał uzależniający.⁶

W przeciwieństwie do sertraliny, zarówno alprazolam, jak i d-amfetamina były przez uczestników badania oceniane znacznie wyżej niż placebo pod względem:⁷

• satysfakcji związanej ze stosowaniem leku
• euforii
• możliwości nadużywania

Sertralina nie wywołuje stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego ani zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.⁸

Badania na małpach rezus potwierdziły, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u zwierząt szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, a także nie zastępuje ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.⁹

Wpływ na elektrofizjologię serca

W szczegółowym badaniu oceniającym wpływ na odstęp QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcF. Górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekraczała ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym 4 godziny po podaniu leku.¹⁰

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. Na podstawie modelu zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią ustalono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmₐₓ (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, u których wystąpiła odpowiedź przy końcu wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjentów (n=295) randomizowano do grupy kontynuującej przez 44 tygodnie leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub do grupy otrzymującej placebo, w warunkach podwójnie ślepej próby.¹²

Wyniki wykazały statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów w grupie pacjentów leczonych sertraliną w porównaniu do grupy placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%.¹³

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Dane połączone z 3 badań dotyczących zespołu lęku pourazowego (PTSD) w populacji ogólnej wskazują na zróżnicowaną odpowiedź na leczenie w zależności od płci – odnotowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek pacjentów reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo kształtował się następująco:¹⁴

W analizowanych badaniach populacji ogólnej uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane statystycznie. U mężczyzn zaobserwowano wyraźny wpływ innych zmiennych początkowych korelujących ze zmniejszeniem efektu działania leku, takich jak:¹⁵

• większa częstość nadużywania substancji psychoaktywnych
• dłuższy czas trwania zaburzenia
• różne źródła urazu
• inne czynniki wpływające na odpowiedź terapeutyczną

Skuteczność u pacjentów pediatrycznych z ZO-K

Przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sertraliny (50–200 mg/dobę) w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K) u dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez towarzyszącej depresji, leczonych ambulatoryjnie. Po tygodniu prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby fazy wstępnej, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez 12 tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. U dzieci (6–12 lat) stosowano początkową dawkę 25 mg.¹⁶

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo według następujących skal:¹⁷

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – p = 0,005
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – p = 0,019
• CGI Improvement – p = 0,002

Zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁸

Szczegółowa analiza wyników w skali CY-BOCS wykazała następujące wartości:¹⁹

W analizie post hoc zdefiniowano osoby odpowiadające na leczenie jako pacjentów z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie wynosił 53% w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do 37% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,03).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia.²¹