Właściwości farmakokinetyczne
Dapoksetyna

Ogólne właściwości farmakokinetyczne dapoksetyny

Dapoksetyna, substancja czynna preparatu Priligy, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie w organizmie. Badania farmakokinetyczne wykazały szybkie wchłanianie dapoksetyny po podaniu doustnym, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) średnio po 1-2 godzinach od momentu przyjęcia tabletki. Całkowita biodostępność tej substancji wynosi 42%, przy czym obserwuje się szeroki zakres wartości od 15% do 76%. Ważnym aspektem jest proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji organizmu na lek (parametry AUC i Cmax) przy porównaniu dawek 30 mg i 60 mg.¹

Przy zastosowaniu wielokrotnych dawek dapoksetyny obserwuje się zwiększenie wartości AUC zarówno dla samej dapoksetyny, jak i jej aktywnego metabolitu demetylodapoksetyny (DED) o około 50% w porównaniu z wartościami osiąganymi przy zastosowaniu pojedynczej dawki. Jest to istotna informacja wskazująca na kumulację substancji czynnej i jej metabolitu przy regularnym stosowaniu leku.²

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Wysokotłuszczowy posiłek wywiera umiarkowany wpływ na parametry farmakokinetyczne dapoksetyny. Badania wykazały, że spożycie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie Cmax o około 10% oraz zwiększenie AUC o 12%. Dodatkowo, w niewielkim stopniu opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia dapoksetyny w osoczu. Należy jednak podkreślić, że te zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego, co pozwala na stosowanie preparatu Priligy niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja dapoksetyny w organizmie

Dapoksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vitro ponad 99% ilości dapoksetyny ulega związaniu z białkami osocza ludzkiego. Podobnie wysoki stopień wiązania z białkami osocza (98,5%) wykazuje metabolit dapoksetyny – demetylodapoksetyna (DED). Objętość dystrybucji dapoksetyny w stanie stacjonarnym wynosi 162 L, co wskazuje na rozległą dystrybucję substancji w tkankach organizmu.⁴

Metabolizm dapoksetyny

Dapoksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Badania in vitro wykazały, że substancja ta jest metabolizowana przez złożony system enzymatyczny zlokalizowany głównie w wątrobie i nerkach. W procesach biotransformacji dapoksetyny uczestniczą przede wszystkim enzymy CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenaza flawinowa (FMO1).⁵

Po podaniu doustnym dapoksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, ulegając efektowi pierwszego przejścia. Biotransformacja przebiega wieloma szlakami metabolicznymi, obejmującymi:⁶

• N-oksydację
• N-demetylację
• hydroksylację pierścieniem naftylowym
• glukuronizację
• siarczanowanie

⁷

Metabolity krwi obiegowej

W osoczu po podaniu dapoksetyny dominują dwie substancje: dapoksetyna w postaci niezmienionej oraz N-tlenek dapoksetyny. Badania in vitro wykazały, że N-tlenek dapoksetyny jest nieaktywny farmakologicznie. Oprócz wymienionych, w osoczu występują również inne metabolity, w tym demetylodapoksetyna oraz didemetylodapoksetyna, które stanowią mniej niż 3% materiału związanego z dapoksetyną.⁸

Szczególne znaczenie ma metabolit demetylodapoksetyna (DED), którego działanie farmakologiczne jest porównywalne z działaniem samej dapoksetyny. Badania wykazały, że siła działania demetylodapoksetyny odpowiada 50% aktywności dapoksetyny. Oddziaływanie na organizm niezwiązanej frakcji DED stanowi odpowiednio 50% wartości AUC i 23% wartości Cmax niezwiązanej frakcji dapoksetyny.⁹

Eliminacja dapoksetyny z organizmu

Metabolity dapoksetyny są wydalane głównie przez nerki. W moczu występują one przede wszystkim w postaci sprzężonej. Istotną obserwacją jest fakt, że substancja czynna w postaci niezmienionej nie została wykryta w moczu, co potwierdza intensywny metabolizm dapoksetyny przed wydaleniem.¹⁰

Kinetyka eliminacji dapoksetyny po podaniu doustnym charakteryzuje się dwufazowym przebiegiem. Początkowy okres półtrwania dapoksetyny wynosi około 1,5 godziny, przy czym po 24 godzinach od podania stężenie w osoczu spada poniżej 5% wartości maksymalnej. Końcowy okres półtrwania dapoksetyny wynosi około 19 godzin. Taki sam końcowy okres półtrwania (około 19 godzin) wykazuje metabolit DED.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Metabolit demetylodapoksetyna (DED) ma istotny wpływ na działanie farmakologiczne produktu Priligy, szczególnie w sytuacjach zwiększonego całkowitego wpływu DED na organizm. Należy zaznaczyć, że aktywność DED jest porównywalna z działaniem dapoksetyny, przy założeniu równoważnego przenikania DED do ośrodkowego układu nerwowego, choć nie jest to w pełni potwierdzone.¹²

Różnice rasowe

Analiza badań farmakologicznych dapoksetyny stosowanej w dawce jednorazowej 60 mg wykazała brak statystycznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych pomiędzy przedstawicielami różnych ras: kaukaskiej, czarnej, latynoskiej i azjatyckiej.¹³

Jednakże badanie kliniczne porównujące farmakokinetykę dapoksetyny u pacjentów japońskich i przedstawicieli rasy kaukaskiej wykazało wyższe o 10% i 20% stężenie dapoksetyny w osoczu (parametry AUC i Cmax) u pacjentów japońskich. Różnica ta była spowodowana głównie mniejszą masą ciała pacjentów japońskich. Mimo to, nieznacznie większa ekspozycja na substancję czynną nie powinna mieć istotnego znaczenia klinicznego.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym dapoksetyny podawanej w dawce jednorazowej 60 mg nie wykazano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (Cmax, AUCinf, Tmax) pomiędzy zdrowymi pacjentami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a zdrowymi młodymi mężczyznami. Należy jednak zaznaczyć, że nie ustalono w pełni skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dapoksetyny w tej populacji pacjentów.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek: łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-<50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min).<sup data-drug="Priligy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki 60 mg dapoksetyny u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do <50 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 80 ml/min).”>16

Wyniki badań nie wykazały wyraźnej tendencji do zwiększania wartości AUC dapoksetyny przy pogarszającej się czynności nerek. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była około dwukrotnie większa w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki dapoksetyny u pacjentów wymagających dializoterapii.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki dapoksetyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Wyniki tych badań przedstawiono w poniższej tabeli:

¹⁸

Polimorfizm enzymu CYP2D6

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę dapoksetyny jest polimorfizm enzymu CYP2D6. Przeprowadzone badania farmakologiczne dapoksetyny stosowanej w dawce jednorazowej 60 mg wykazały, że u osób będących wolnymi metabolizerami CYP2D6 stężenie dapoksetyny i demetylodapoksetyny w osoczu było znacząco większe niż u intensywnych metabolizerów CYP2D6.¹⁹

U wolnych metabolizerów CYP2D6 obserwowano następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z intensywnymi metabolizerami CYP2D6:

• Dla dapoksetyny: wzrost Cmax o 31%, wzrost AUCinf o 36%
• Dla demetylodapoksetyny: wzrost Cmax o 98%, wzrost AUCinf o 161%

²⁰

W rezultacie, całkowita frakcja czynna produktu Priligy u wolnych metabolizerów CYP2D6 może ulec zwiększeniu o około 46% dla wartości Cmax oraz o około 90% dla wartości AUC. Taki wzrost może mieć istotne konsekwencje kliniczne, zwiększając częstość występowania zależnych od dawki działań niepożądanych.²¹

Z tego względu szczególną uwagę należy zwracać na bezpieczeństwo stosowania preparatu Priligy u wolnych metabolizerów CYP2D6, zwłaszcza gdy jednocześnie stosują oni inne produkty lecznicze, które mogą hamować metabolizm dapoksetyny, takie jak umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4.²²