Interakcje
Dapoksetyna

Interakcje dapoksetyny z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dapoksetyna, jako selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co ma istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te obejmują zarówno aspekty farmakodynamiczne jak i farmakokinetyczne, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tej substancji czynnej.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO-I) mogą wchodzić w niebezpieczne interakcje z dapoksetyną. Podczas jednoczesnego stosowania SSRI z inhibitorami MAO raportowano występowanie poważnych, czasem śmiertelnych reakcji, w tym hipertermii, sztywności, mioklonii, niestabilności autonomicznego układu nerwowego z gwałtownymi wahaniami funkcji życiowych oraz zmian stanu psychicznego (od skrajnego pobudzenia do śpiączki). W niektórych przypadkach objawy przypominały złośliwy zespół neuroleptyczny. Badania na zwierzętach potwierdziły synergistyczne działanie SSRI i MAO-I na zwiększenie ciśnienia krwi i wywoływanie pobudzenia behawioralnego.²

Ze względu na powyższe zagrożenia, Priligy nie powinien być stosowany w skojarzeniu z MAO-I lub w ciągu 14 dni od momentu przerwania leczenia MAO-I. Podobnie, MAO-I nie należy stosować w ciągu 7 dni od momentu przerwania leczenia produktem Priligy.³

Tiorydazyna w monoterapii prowadzi do wydłużenia odstępu QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich komorowych zaburzeń rytmu serca. Dapoksetyna, hamując izoenzym CYP2D6, może hamować metabolizm tiorydazyny, co skutkuje zwiększeniem jej stężenia i dalszym wydłużeniem odstępu QT. Z tego powodu dapoksetyna nie powinna być stosowana jednocześnie z tiorydazyną lub w ciągu 14 dni od momentu przerwania leczenia tiorydazyną. Podobnie, tiorydazyny nie należy stosować w przeciągu 7 dni od przerwania leczenia dapoksetyną.⁴

Produkty lecznicze i preparaty ziołowe o działaniu serotoninergicznym stosowane jednocześnie z dapoksetyną mogą prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego. Dotyczy to takich substancji jak: MAO-I, L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, SSRI, SNRI, lit oraz ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Dapoksetyny nie należy łączyć z tymi substancjami lub należy zachować odpowiedni odstęp czasu (14 dni po zakończeniu leczenia wymienionymi produktami przed włączeniem dapoksetyny i 7 dni po zakończeniu leczenia dapoksetyną przed włączeniem wymienionych produktów).⁵

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) – nie przeprowadzono szczegółowej oceny jednoczesnego stosowania dapoksetyny z produktami działającymi na OUN (takimi jak leki przeciwpadaczkowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, uspokajające i nasenne) u pacjentów z przedwczesną ejakulacją. Zaleca się zachowanie ostrożności przy takim skojarzeniu.⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Dapoksetyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenazę flawinową 1 (FMO1), co zostało potwierdzone w badaniach in vitro przeprowadzonych na ludzkiej wątrobie, nerkach i mikrokosmkach jelitowych. Inhibitory tych enzymów mogą zmniejszać klirens dapoksetyny, co ma znaczenie kliniczne.⁷

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dapoksetyny

Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, nefazodon, nelfinawir i atazanawir) znacząco wpływają na farmakokinetykę dapoksetyny. Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) powodował zwiększenie Cmax oraz AUCinf dapoksetyny (60 mg w dawce jednorazowej) odpowiednio o 35% i 99%. Uwzględniając niezwiązaną frakcję dapoksetyny i demetylodapoksetyny, Cmax czynnej frakcji może wzrosnąć o 25%, a AUC czynnej frakcji może ulec podwojeniu. Zwiększenie to może być jeszcze bardziej znaczące u pacjentów z brakiem działającego enzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) lub przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2D6.⁸

Z tego powodu stosowanie dapoksetyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Dotyczy to także soku grejpfrutowego, który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i należy go unikać przez 24 godziny przed przyjęciem leku Priligy.⁹

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, flukonazol, amprenawir, fosamprenawir, aprepitant, werapamil, diltiazem) mogą również nasilać działanie dapoksetyny i jej metabolitu, szczególnie u wolnych metabolizerów CYP2D6. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, maksymalna dawka dapoksetyny powinna wynosić 30 mg.¹⁰

U pacjentów będących intensywnymi metabolizerami CYP2D6, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki dapoksetyny 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz zachowanie ostrożności przy stosowaniu dapoksetyny w dawce 60 mg w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.¹¹

Silne inhibitory CYP2D6 (takie jak fluoksetyna) istotnie wpływają na farmakokinetykę dapoksetyny. W obecności fluoksetyny (60 mg na dobę przez 7 dni), wartości Cmax i AUCinf dapoksetyny (60 mg, dawka jednorazowa) zwiększały się odpowiednio o 50% i 88%. Biorąc pod uwagę frakcję niezwiązaną dapoksetyny i demetylodapoksetyny, Cmax czynnej frakcji może wzrosnąć o około 50%, a AUC czynnej frakcji może ulec podwojeniu. Zmiany te są porównywalne z wartościami przewidywanymi u wolnych metabolizerów CYP2D6 i mogą prowadzić do zwiększonej częstości oraz nasilenia działań niepożądanych zależnych od dawki.¹²

Interakcje z inhibitorami PDE5

Nie należy stosować dapoksetyny u pacjentów przyjmujących inhibitory PDE5 ze względu na możliwość obniżenia tolerancji ortostatycznej. W badaniach farmakokinetycznych tadalafil (20 mg) nie wpływał na farmakokinetykę dapoksetyny, natomiast syldenafil (100 mg) powodował niewielkie zmiany (zwiększenie AUCinf o 22% i Cmax o 4%), które nie były istotne klinicznie.¹³

Jednoczesne stosowanie dapoksetyny z inhibitorami PDE5 może prowadzić do hipotonii ortostatycznej. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dapoksetyny u pacjentów z przedwczesną ejakulacją i zaburzeniami erekcji, leczonych jednocześnie dapoksetyną i inhibitorami PDE5, nie zostały określone.¹⁴

Wpływ dapoksetyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

Tamsulosyna – jednoczesne stosowanie dawki jednorazowej lub dawek wielokrotnych dapoksetyny (30 mg lub 60 mg) u pacjentów przyjmujących codziennie tamsulosynę nie wpływa na farmakokinetykę tamsulosyny. Włączenie dapoksetyny do terapii tamsulosyną nie powoduje zmiany profilu ortostatycznego. Mimo to, należy zachować ostrożność przepisując dapoksetynę pacjentom stosującym antagonistów receptora α-adrenergicznego z uwagi na możliwość zmniejszenia tolerancji ortostatycznej.¹⁵

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) po podaniu jednorazowej dawki 50 mg dezypraminy prowadziły do zwiększenia Cmax i AUCinf dezypraminy odpowiednio o 11% i 19%, w porównaniu do monoterapii dezypraminą. Dapoksetyna może powodować zwiększenie stężenia w osoczu innych produktów metabolizowanych przez CYP2D6, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest niewielkie.¹⁶

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg na dobę przez 6 dni) zmniejszały AUCinf midazolamu (dawka jednorazowa 8 mg) o około 20% (zakres -60% do +18%). Znaczenie kliniczne tego działania jest niewielkie u większości pacjentów, ale zwiększenie aktywności CYP3A4 może mieć znaczenie kliniczne u osób leczonych produktami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.¹⁷

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C19 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg/dobę przez 6 dni) nie hamowały metabolizmu omeprazolu (40 mg, dawka jednorazowa). Dapoksetyna nie wpływa na farmakokinetykę innych substratów CYP2C19.¹⁸

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 – wielokrotne dawki dapoksetyny (60 mg na dobę przez 6 dni) nie wpływały na farmakokinetykę ani farmakodynamikę glibenklamidu (5 mg, dawka jednorazowa). Dapoksetyna nie wpływa na farmakokinetykę innych substratów CYP2C9.¹⁹

Interakcje z warfaryną i lekami wpływającymi na krzepliwość

Brak danych oceniających wielokrotne podawanie warfaryny z dapoksetyną, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania dapoksetyny u pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę. W badaniu farmakokinetycznym dapoksetyna (60 mg na dobę przez 6 dni) nie wpływała na farmakokinetykę ani farmakodynamikę (PT lub INR) warfaryny podawanej w dawce jednorazowej 25 mg. Warto jednak zauważyć, że podczas stosowania leków z grupy SSRI obserwowano występowanie zaburzeń krwawienia.²⁰

Interakcje z alkoholem

Jednorazowe podanie etanolu w dawce 0,5 g/kg (około 2 drinków) nie wpływało na farmakokinetykę dapoksetyny (60 mg w dawce jednorazowej). Jednak dapoksetyna stosowana jednocześnie z alkoholem nasilała senność i zmniejszała czujność (w samoocenie). Potwierdziły to pomiary farmakodynamiczne zaburzeń funkcji poznawczych (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test).²¹

Skojarzone stosowanie dapoksetyny z alkoholem zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, opóźnione reakcje czy zaburzenia oceny. Połączenie alkoholu z dapoksetyną może nasilić działanie alkoholu oraz zwiększyć ryzyko neurokardiogennych działań niepożądanych, w tym omdleń, zwiększając tym samym ryzyko przypadkowych urazów. Z tego powodu pacjenci powinni być informowani o konieczności unikania spożywania alkoholu podczas terapii dapoksetyną.²²

Tabela interakcji dapoksetyny z innymi produktami leczniczymi